[发明专利]EPZ-6438的合成方法

权利要求书

1.一种EPZ-6438的合成方法，包括以下步骤：

1)以2-甲基-3-氨基-5-溴苯甲酸甲酯为起始主原料，2-甲基-3-氨基-5-溴苯甲酸甲酯中的氨基在酸性条件下，和四氢吡喃酮发生亲核加成反应，脱水、用还原剂还原，得2-甲基-3-[(四氢-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酸甲酯(式Ⅰ)；

2)2-甲基-3-[(四氢-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酸甲酯中的氨基在酸性条件下，和乙醛发生亲核加成反应，脱水、用还原剂还原，得2-甲基-3-[乙基(四氢-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酸甲酯(式Ⅱ)；

3)2-甲基-3-[乙基(四氢-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酸甲酯碱性条件下水解，再与4,6二甲基-3-氨甲基吡啶-2(1H)-酮中的氨基反应，生成N-[(4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-2-甲基-3-[乙基(四氢-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酰胺(式Ⅲ)；

4)N-[(4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-2-甲基-3-[乙基(四氢-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酰胺和4-(4-吗啉甲基)苯硼酸频哪酯在催化剂催化下发生偶联反应，得到EPZ-6438；

2.如权利要求1所述的一种EPZ-6438的合成方法，其特征在于：所述步骤1)中的还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠，2-甲基-3-氨基-5-溴苯甲酸甲酯、四氢吡喃酮和三乙酰氧基硼氢化钠的摩尔比为1:(1-1.5):(2-3)。

3.如权利要求1所述的一种EPZ-6438的合成方法，其特征在于：所述步骤1)中2-甲基-3-氨基-5-溴苯甲酸甲酯和四氢吡喃酮亲核加成反应温度为室温，反应时间为15-20min，还原反应温度为室温，反应时间为3-5h。

4.如权利要求1所述的一种EPZ-6438的合成方法，其特征在于：所述步骤2)中的还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠，2-甲基-3-[(四氢-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酸甲酯、乙醛和三乙酰氧基硼氢化钠的摩尔比为1:(1-1.5):(2-3)。

5.如权利要求1所述的一种EPZ-6438的合成方法，其特征在于：所述步骤2)中2-甲基-3-[(四氢-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酸甲酯和乙醛亲核加成反应温度为室温，反应时间为15-20min，还原反应温度为室温，反应时间为3-5h。

6.如权利要求1所述的一种EPZ-6438的合成方法，其特征在于：所述步骤3)中2-甲基-3-[乙基(四氢-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酸甲酯和4,6二甲基-3-氨甲基吡啶-2(1H)-酮反应的催化剂为六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷，2-甲基-3-[乙基(四氢-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酸甲酯、4,6二甲基-3-氨甲基吡啶-2(1H)-酮和六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷的摩尔比为1:(1-3):(1-2)。

7.如权利要求1所述的一种EPZ-6438的合成方法，其特征在于：所述步骤4)中N-[(4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-2-甲基-3-[乙基(四氢-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酰胺、4-(4-吗啉甲基)苯硼酸频哪酯和催化剂的摩尔比为1:(1-1.5):0.1。

8.如权利要求1或7所述的一种EPZ-6438的合成方法，其特征在于：所述步骤4)中的催化剂为四(三苯基膦)钯。

9.如权利要求1所述的一种EPZ-6438的合成方法，其特征在于：所述步骤4)中N-[(4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-2-甲基-3-[乙基(四氢-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酰胺和4-(4-吗啉甲基)苯硼酸频哪酯的反应温度90～100℃，反应时间4～6h。