[发明专利]经翻译后修饰的有活性的可溶性神经调节蛋白同种型

说明书

本申请是申请号为200880121853.3的分案申请。

技术领域

本发明涉及使用神经调节蛋白-1翻译后的各种修饰产物或剪切变体，尤其是可溶 于生理溶液的神经调节蛋白-1同种型作为药物，来治疗与认知有关的精神紊乱类疾病，如 精神分裂症、阿尔茨海默氏症以及帕金森氏症。

背景技术

神经调节蛋白(NRG)为突触信号传递中的关键调节物质。这种跨膜蛋白由四种基 因编码(NRG-1、NRG-2、NRG-3和NRG-4)，并通过选择性的RNA剪接和启动子使用以及尤其翻 译后修饰(如蛋白水解加工，其可自膜结合的全蛋白中释放可溶性的同种型)使其多样性进 一步提高。此外经证实还存在磷酸化与糖基化(BuonannoandFischbach2001)。它们的特 征在于不同的胞外结构域，且是ErbB受体酪氨酸激酶的配体，其涉及神经炎症以及基因转 录的下游(HolbroandHynes2004)。尤其是，NRG-1的可溶性同种型可由跨膜形式的NRG在 电刺激过程中经蛋白水解切割得到，并随后分泌为依赖于活性的突触调节物(Ozakiet al.2004)。

包含整个跨膜蛋白的N端胞外结构域(ECD)的NRG-1的截短同种型(推测为β1)被证 实与学习和记忆相关联(Schilloetal.2005a；WO03/014156)。对功能的研究证明，NRG-1 直接调节NMDA受体亚基组成(Ozakietal.1997；Eilametal.1998)。此外，这类NRG-1片 段由于抗凋亡作用而具有体内神经保护性质(Xuetal.2005A；Xuetal.2005B；Xuet al.2004)。

由于NMDA受体的NRG依赖性调节(SchrattenholzandSoskic2006)，以及随后的 下游事件(如兴奋性中毒、神经炎症以及凋亡)(在图1中总结)，人们最近越发的认识到 NRG-1在人神经性疾病中扮演中心角色。有结果表明NRG-1在从肌萎缩侧索硬化症、阿尔茨 海默氏症和帕金森氏症至中风以及精神分裂症的疾病中均发挥着重要作用(Britsch 2007)。

NRG-1的这些重要的作用暗示其除了在神经保护以及在与认知相关的学习与记忆 中起到积极作用外，NRG-1还是各种特定脑区和细胞类型中的各种损伤后神经原组织再生 中的重要神经营养因子。很明显，它是维持及修复神经元回路的完整性的重要因子：神经保 护和功能丧失后的正确再生以及活性依赖型神经元可塑性的形成中的作用。

在Kastinetal，2004证明调节蛋白1β可穿过血脑屏障后，对神经调节蛋白1β研 究的兴趣得到了进一步的点燃。其开辟了神经调节蛋白1β的治疗应用的新途径。

最近的研究证明了其在神经保护方面具有广泛的应用范围。两份出版物分别独立 的证明了神经调节蛋白1还是BACE(β分泌酶、β淀粉样蛋白转化酶)的底物，而这意味着神经 调节蛋白1与阿尔茨海默氏症相关联(Glabe2006；Schubert2006)。

另外，在雪旺氏细胞中发现神经调节蛋白-1增加了3-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶A 还原酶(雪旺氏细胞中胆固醇生物合成的限速酶)的转录(Pertusaetal.2007)。这对髓鞘 受影响的疾病(如神经分裂症和多发性硬化症)或涉及所谓的“富含胆固醇的脂筏”的认知 相关功能有深远意义(SchrattenholzandSoskic2006)。围绕轴突的雪旺氏细胞在生理 状态下表达NRG1受体ErbB2/ErbB3以及可溶性NRG1α和NRG1β。经去神经处理，成体的雪旺氏 细胞脱离与轴突的接触后，改变其形态学，停止表达NRG1β，并上调NRG1α及ErbB2/ErbB3的 表达(Geunaetal.2007；Karoutzouetal.2007)。

此外，遗传流行病学研究表明神经调节蛋白1与精神分裂症和阿尔茨海默氏症(尤 其与其精神病形式)有着明显的相关性(Farmeretal.，2007)。