[发明专利]苯甲酰胺衍生物及制备和应用

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及苯甲酰胺衍生物、制备及应用，尤其涉及N-(3-(4-(3-咪唑并[1,2-b]哒嗪基)-1-吡唑基)-4-甲基苯基)苯甲酰胺衍生物及其制备方法和作为Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂的应用。

背景技术

慢性粒细胞白血病(ChronicMyelogenousLeukemia,CML)是恶性的骨髓造血干细胞克隆增殖性疾病，95％的病人有特征性Ph染色体及其分子标志Bcr-Abl融合基因。研究证明，融合基因Bcr-Abl是慢性粒细胞白血病的分子生物学特征，其产物Bcr-Abl激酶是发病的关键因素。

目前临床上最常用的针对Bcr-Abl酪氨酸激酶的小分子抑制剂(TKI)包括：第一代药物伊马替尼；第二代药物达沙替尼、尼洛替尼和伯舒替尼；第三代药物普纳替尼。伊马替尼(Imatinib)是瑞士诺华公司研发的口服抗慢性粒细胞白血病小分子酪氨酸激酶抑制剂。它开创了以激酶为靶标治疗疾病的新时代，Imatinib能够与Bcr-Abl激酶区域的ATP位点结合，阻止氨基酸残基磷酸化，从而阻断信号传导途径，抑制细胞增殖，可以有效缓解CML。治疗后患者5年存活率可达90％，并且它能特异性的作用于CML癌细胞，而对正常细胞几乎没有伤害，毒副作用大大降低。随着Imatinib的使用，Bcr-Abl基因的突变导致了耐药性的出现，很大程度上降低了伊马替尼的疗效。达沙替尼(Dasatinib)是一种针对Bcr-Abl酪氨酸激酶、Src激酶家族(Src,Lck,Fyn)、c-Kit和PDGFR-B等多种激酶都作用的多靶点口服激酶抑制剂，于2006年6月28日由百时美施贵宝研发获得FDA批准上市。和Imatinib一样，竞争性地和Bcr-Abl激酶区域的ATP位点结合，但是抑制Bcr-Abl激酶的活性是Imatinib的300倍。尽管能克服多种Imatinib出现的耐药性，但对Bcr-Abl无效。尼洛替尼(Nilotinib)一种新型苯胺嘧啶类Imatinib的衍生物，于2007年10月29日获得美国FDA批准上市。它对Bcr-Abl激酶的亲和力比Imatinib强20倍，并且对出现Imatinib耐药性的患者(T315I突变除外)有广泛的活性。使用Nilotinib治疗CML的大多数患者会存在肠胃反应、骨髓抑制、高胆红素血症等常见的不良反应。针对Imatinib、Dasatinib和Nilotinib所产生的耐药性，美国惠氏制药公司研发了4-取代苯胺-3-喹啉加甲腈类药物伯舒替尼(Bosutinib)，用于治疗CML，于2012年9月4日被FDA批准上市。Bosutinib既能抑制多种人肿瘤细胞中Scr蛋白的自主磷酸化，也能抑制Bcr-Abl蛋白的自主磷酸化，并且在针对KU812和K562细胞(含Bcr-Abl的CML细胞)的抗增殖试验中，Bosutinib活性要明显高于Imatinib，另外Bosutinib口服生物利用度叫较高，但是接受Bosutinib治疗的患者经常会出现腹痛、腹泻、血小板减少、发热和疲劳等不良发应。普纳替尼(Ponatinib)是一种能够作用于Abl，PDGFRα，VEGFR2，FGFR1和Src激酶的口服多靶点抑制剂。由于它独特的作用机制，服用可抑制对T315I突变在内的Bcr-Abl激酶活性。但是据FDA最新报道服用Ponatinib的患者，会出现严重的血管问题，所以期待对该药进行安全性评估。

Imatinib和Ponatinib在治疗CML过程中表现出非常好的疗效，但是他们都很昂贵，据统计服用Imatinib和Ponatinib的患者每年分别需要92000和138000美元的费用。因此，寻求Imatinib和Ponatinib的低成本替代药物已经成为当务之急。

发明内容

本发明的目的是提供N-(3-(4-(3-咪唑并[1,2-b]哒嗪基)-1-吡唑基)-4-甲基苯基)苯甲酰胺衍生物及其制备方法和作为Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂的应用。

本发明提供了式(I)表示的N-(3-(4-(3-咪唑并[1,2-b]哒嗪基)-1-吡唑基)-4-甲基苯基)苯甲酰胺衍生物，

R¹表示-OCH₃、-F、-CF₃、-CH₂CH₃、-H、

R²表示-CF₃、-F、-Cl或-H。

本发明化合物均具有对Bcr-Abl酪氨酸激酶的抑制作用，其中部分化合物的抑制效果显著。