[发明专利]一种叶酸类化合物、其制备方法及医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及叶酸类化合物或其药学上可接受的盐，含有这些化合物的制备方法以及药用组合物，它们的医药用途，特别是在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

恶性肿瘤是严重威胁人类生命的一类疾病，世界卫生组织发布的《全球癌症报告2014》预测，全球癌症病例将呈现迅猛增长态势，由2012年的1400万人，逐年递增至2025年的1900万人，到2035年将达到2400万人。尽管临床上有多种抗肿瘤药物可供使用，但由于肿瘤的耐药性及抗肿瘤药物的毒副作用等因素，仍缺乏有效可以治愈的药物，亟需开发新的药物来满足肿瘤患者需要。靶向肿瘤药物因其特异性强，可以减少对正常组织的损伤，毒性(骨髓抑制、脱发和肾功能损害等)明显减少，在肿瘤治疗中占有越来越重要的地位。以肿瘤细胞特异性分子靶点为导向的药物研发已经成为现代抗肿瘤药物发展的主流趋势。

维生素是细胞生长的必需物质，肿瘤细胞因其快速增殖需要消耗大量的维生素，在其细胞表面往往过度表达多种维生素受体，因此，一些维生素受体具有成为肿瘤生物标志物的重要潜力。叶酸(Folic acid，FA)是人体必需的水溶性维生素，它是一碳单位转移酶系的辅酶，参与一碳单位代谢，在细胞生长与分裂方面起着关键的促进作用。研究表明，叶酸受体(FR)在卵巢癌、肾癌、子宫内膜癌、睾丸癌、脑瘤、肺腺癌、胃癌和肝癌等恶性肿瘤细胞中有过度表达，而在正常细胞及组织中低表达，利用叶酸和其受体特异性高度结合的这一特性和FR在肿瘤组织高度表达，将FA与抗肿瘤药物偶联，制备叶酸靶向药物，可通过肿瘤细胞表面FR介导的特异性内吞作用来实现抗癌药物的主动靶向输送功能。

大黄酸(Rhein，4,5-dihydroxyanthraquinone，RH)是传统中药大黄的有效活性成分之一，具有抗炎、抗肿瘤、抗阿尔茨海默病、抗菌、抗病毒、抗氧化、降糖调脂、保肝、抗纤维化等多种药理活性。研究表明，大黄酸具有广谱的抗肿瘤作用，如对小鼠黑色素瘤、非小细胞肺癌、结肠癌、肝癌、乳腺癌、P388白血病细胞等均有一定的抑制作用，且作用机制多样，可抑制肿瘤细胞的增殖、诱导肿瘤细胞的凋亡、抑制肿瘤血管生成、遏制肿瘤细胞转移、抑制能量代谢及逆转肿瘤细胞的多药耐药性。藤黄酸(gambogic acid)、新藤黄酸(Gambogenic acid) 是传统中药藤黄的主要活性成分。研究表明，藤黄酸、新藤黄酸均具有强的抗肿瘤活性，能通过诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡，抑制端粒酶和拓扑异构酶活性，抑制抗肿瘤血管生成和肿瘤转移，逆转多药耐药等不同机制发挥抗肿瘤作用。

本发明将叶酸和具有抗肿瘤活性的大黄酸、藤黄酸和新藤黄酸偶联，设计、合成了一系列叶酸类衍生物，利用叶酸与叶酸受体特异性结合，有效地将大黄酸、藤黄酸和新藤黄酸传输至肿瘤细胞，显著提高药物作用靶向性，提髙其治疗作用的同时，降低毒副作用；利用叶酸的亲水性，增加叶酸偶联物的水溶性，提高其生物利用度。

发明内容

本发明首次公开了一类具有靶向抗肿瘤活性的叶酸类化合物、其制备方法及其医药用途。实验证明，该类化合物水溶性比大黄酸、藤黄酸和新藤黄酸好，且具有良好的抗肿瘤活性，因此，它们可用于治疗肿瘤。

本发明公开的化合物是通式Ⅰ所示的叶酸类化合物或其药学上可接受的盐：

其中：R代表R₁O(CH₂)_n；

n为1～6的整数；R₁为大黄酰基(a)、藤黄酰基(b)、新藤黄酰基(c)。

进一步地，通式I所述化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：

R代表R₁O(CH₂)_n；n为2～6；R₁为大黄酰基(a)、藤黄酰基(b)、新藤黄酰基(c)。

具体来说，通式I所述化合物优选自下列化合物：

叶酸-2-大黄酰基乙基酯；

叶酸-3-大黄酰基丙基酯；

叶酸-4-大黄酰基丁基酯；

叶酸-5-大黄酰基戊基酯；

叶酸-6-大黄酰基己基酯；

叶酸-2-藤黄酰基乙基酯

叶酸-3-藤黄酰基丙基酯；

叶酸-4-藤黄酰基丁基酯；

叶酸-5-藤黄酰基戊基酯；

叶酸-6-藤黄酰基己基酯；