[发明专利]多西紫杉醇维瑞肽偶合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及多西紫杉醇的多肽偶合物及其制备方法，具体涉及多西紫杉醇维瑞肽偶合物及其制备方法和在治疗肿瘤方面的应用。

背景技术

多西紫杉醇(Docetaxel，DTX)是以欧洲红豆杉的针叶萃取物为基础半合成得到的继紫杉醇后又一新型的抗癌药物。该药物的作用机制是提高微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，阻滞细胞于G和M期，从而抑制癌细胞的有丝分裂和增值(F.V.Fossellaetal.,PhaseIIstudyofdocetaxelforadvancedormetastaticplatinum-refractorynon-small-celllungcancer.JournalofClinicalOncology,1995,13,645-651)。与紫杉醇相比，在体外抗肿瘤活性实验中，已证实多西紫杉醇的活性是紫杉醇的1.3～12倍(S.Noguchi，Predictivefactorsforresponsetodocetaxelinhumanbreastcancers.CancerScience，2006，97，813-820)，目前已获得FDA批准用于临床上治疗乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌和前列腺癌等。但是多西紫杉醇与普通化药一样，存在选择性低、毒副作用大、水溶性差的缺点，严重影响了药物药效；由于多西紫杉醇在体内分布广泛，尤其是在正常器官和组织中有较多的分布，不仅给患者带来了痛苦，更降低了药物生物利用度。此外，多西紫杉醇在水中的溶解性较差(小于1μg/ml)，极大的影响了药效的发挥，目前上市的剂型多利用非离子型表面活性剂吐温-80增溶，经13％的乙醇稀释后注射使用。但是吐温-80具有溶血性且粘度较大，在临床应用中，以发现该制剂具有外周神经毒性和肌肉骨骼毒性，以及中性粒细胞减少等一系列过敏反应(J.Baker，etal.，Docetaxel-relatedsideeffectsandtheirmanagement.EuropeanJournalofOncologyNursing,2009,13，49-59)。因此，解决多西紫杉醇的选择性低、水溶性差等问题，控制该药物释放速率及提高靶向性，对于提高多西紫杉醇抗癌活性具有重要意义。

当前，因靶向化疗比全身化疗具有高效低毒的特点，而成为当前癌症治疗的研究热点，Schally等将阿霉素连接在生长抑素类似物上，合成了偶联药物AN-238，通过多种动物实验模型发现，AN-238对高表达SSTR的肿瘤组织具有靶向性和毒性，对正常细胞具有低毒性，甚至在表达相对较低密度SSTR的肿瘤模型中比它们相应的细胞毒素基团更有效且毒性更低。Moody等将喜树碱偶联在生长素类似物上，通过小细胞肺癌NCI-H69细胞的体外实验，证实偶联物既保留了与SSTR2(生长抑素受体)高度的亲和力，又保持了其生长抑素类似物的活性。将化疗药物与生长抑素类似物连接，对于表达SSTR的肿瘤具有广阔的治疗前景与极高的医学价值。

维瑞肽是化学合成的生长抑素的八肽类似物，与SSTR2、SSTR3及SSTR5具有更强的结合力，选用维瑞肽与化疗药物偶联可以有效实现靶向治疗肿瘤细胞。此外，维瑞肽作为生长抑素类似物，本身也具有直接和间接的抗肿瘤作用。

随着多西紫杉醇的临床广泛应用，其在临床显现的不良反应如：骨髓抑制、神经毒性等越来越明显，可以解决多西紫杉醇水溶性差、选择性低、毒副作用大的缺点，临床亟需一种新型的靶向抗癌化合物为广大的肿瘤患者减轻了经济与精神负担。

发明内容

本发明的目的在于提供多西紫杉醇维瑞肽偶合物，所述的多西紫杉醇维瑞肽偶合物是新型的靶向抗癌药物，从根本上解决了多西紫杉醇选择性低、毒副作用大、水溶性差等缺点，具有选择性高、水溶性好、毒副作用小、药效高等优异性能。

本发明的另一目的是提供上述多西紫杉醇维瑞肽偶合物的制备方法。

本发明的又一目的是提供上述多西紫杉醇维瑞肽偶合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明公开了多西紫杉醇维瑞肽偶合物，所述的偶合物是由多西紫杉醇在2’位羟基通过链接序列与维瑞肽氨基相连而得。

所述的多西紫杉醇的结构式为：

所述的连接序列为：HOOC-(CH₂)_n-COOH；

其中，n＝2-12。

所述小分子多肽维瑞肽的结构式为：