[发明专利]烯丙基阳离子环糊精手性拆分材料的点击制备及应用

说明书

技术领域

本发明属于药物外消旋体的手性拆分领域，涉及色谱手性拆分材料：通过将单-6-(1-烯丙基咪唑)环糊精接枝到巯基修饰的多孔硅胶表面，制备了新型天然阳离子环糊精手性色谱分离材料。该种分离材料可用于各种色谱技术的药物手性拆分和制备。

背景技术

具有手性活性的化合物，例如大多数药物，它们的药理和毒理活性与体内大分子之间的手性匹配密切相关。因此，手性对映体在生物体内的代谢和药理作用常存在着显著差异。起初药物主要是以外消旋体的形式出售，但后来研究者发现，手性药物中一种对映异构体有药效作用，而另一种对映异构体则无药效作用甚至会产生毒性。因此，选择合适手性技术的重要性日益凸显，在众多的手性分离技术中，高效液相色谱手性固定相分离手性药物最为有效。由于环糊精具有内疏水外亲水的特性，其疏水空腔对很多化合物具有包合作用，同时环糊精可相对容易地进行各类功能衍生，所以被广泛地应用于高效液相色谱固定相。

环糊精是淀粉在环糊精糖基转移酶作用下生成的一系列环状低聚糖的总称，通常含有6-12个D-吡喃葡萄糖单元，以1，4-糖苷键首尾相连，其广泛应用于分离有机化合物及用于有机合成，也用作医药辅料、食品添加剂等。1985年，Armstrong通过碳-氧-碳醚键连接方式把β-环糊精稳定键合到硅胶上，制成不易水解的键合β-环糊精固定相，该固定相可以有效地分离位置异构体和对映异构体(参见：D.W.Armstrong,US-Patent4539399)。目前环糊精手性固定相的研究主要集中在两方面：键合臂的开发以及新型改性环糊精的合成。迄今为止，环糊精键合硅胶固定相已有酰胺键合臂、醚基键合臂、脲基键合臂和三唑环键合臂等已开发的类型。

Ng等开发了以脲基作为键合臂的结构可控的衍生环糊精手性固定相，这是第一种结构可控的键合方式(参见美国专利文献US-Patent6017458，6296768，6720285)。中科院大连化物所的梁鑫淼课题组将天然β-环糊精通过点击化学的方法接枝到炔基衍生的硅胶表面，制备了新型结构可控的三唑键合臂天然环糊精手性固定相，表现出良好的手性拆分能力及稳定性(参见中国专利文献CN101745371A和CN102343258A)。

除了键合臂方式，环糊精固定相的拆分能力很大程度上也依赖于对环糊精分子进行改性。研究表明，环糊精改性可以改变其疏水空腔的几何型貌，通过将环糊精上羟基取代为烷基、烷氧基，引入π-π键、氢键、疏水作用以及偶极作用力等使环糊精键合固定相表现出更高的立体选择性，并使其能够适应更多的色谱分离模式。

综上所述，目前环糊精手性固定相在键合臂的开发以及新型改环糊精的合成上已经取得了长足的进步，但仍存在一些不足：随着研究的不断深入，对固定相的拆分性能提出了更高的要求，很难找到具有多重手性识别位点的功能化键合臂，同时其难以保证对不同色谱分离条件的稳定性；对于不同改性环糊精手性固定相只能拆分特定的对映异构体，针对性较强。

点击化学又称链接化学、动态组合化学和速配接合组合式化学。反应简单高效，有立体选择性，得到单一的产物，并且能够在环境温度和大气环境下反应。点击化学反应选用易得原料，通过可靠、高效化学反应快速合成大量新化合物，且反应条件温和、产物收率高和不需要专门的分离提纯。点击化学主旨是通过小单元的拼接，来快速可靠地完成形形色色分子的化学合成。它尤其强调开辟以碳-杂原子键(C-X-C)合成为基础的组合化学新方法，并借助这些反应(点击反应)来简单高效地获得分子多样性。

起初，“巯基-烯”点击反应是制备网状结构的聚合物和材料的一种手段。然而近来由于对点击化学的认识，“巯基-烯”点击反应已经吸引了研究者在其他领域的探索。

发明内容

为克服以上缺陷，提高环糊精表面固载量及稳定性，提升手性手性拆分材料的分离性能和分离通量，本发明合成了具有长端链单-6-(1-烯丙基咪唑)环糊精，采用高效、高选择性的“巯基-烯”点击化学制备烯丙基阳离子环糊精手性色谱分离材料。

为了解决上述技术问题，本发明提出的烯丙基阳离子环糊精手性拆分材料的点击制备方法，包括以下步骤：

步骤一、单-6-(1-烯丙基咪唑)环糊精的制备：

在有机溶剂中加入单-6-对甲基苯磺酰基环糊精和1-烯丙基咪唑，所述单-6-对甲基苯磺酰基环糊精和1-烯丙基咪唑的摩尔比为1:2～1:5，于50～150℃反应20～40小时，然后将反应体系倒入乙腈中析出固体，用乙腈洗两遍，干燥即得到单-6-(1-烯丙基咪唑)环糊精；

步骤二、单-6-(1-烯丙基咪唑)环糊精的离子交换：