[发明专利]用于预防和治疗血管性疾病的化合物及其制剂

说明书

技术领域

本发明涉及具有预防和治疗血管性疾病(包括眼部新生血管、血栓、白内障、血管性痴呆)、具有环戊烷多氢菲骨架结构的化合物，以及以环戊烷多氢菲骨架化合物为活性组分的、用于预防和治疗眼部及其全身血管相关性疾病的制剂。

背景技术

环戊烷多氢菲衍生物广泛存在于动植物体内，并在动植物生命活动过程中起着重要的作用，以环戊烷多氢菲为基本结构的类固醇药物多数具有消炎及免疫的作用，对于炎性疾病、过敏性疾病、自体免疫性疾病有较高的医学价值。具有生物活性的环戊烷多氢菲类化合物一直是研究的热点领域之一，该类化合物至今对社会仍然发挥着重要作用，有着巨大的社会效益和经济效益。

新生血管是机体的一个正常生理过程，但在慢性炎症、恶性肿瘤和视网膜病变等病理过程中也会出现局部的新生血管异常增生。眼部新生血管形成是多种眼病(包括角膜新生血管病变、新生儿视网膜病变、糖尿病性黄斑变性以及年龄相关性黄斑变性等)的共同病理改变及重要临床表现，是诱导视力丧失的主要原因。湿性年龄相关性黄斑变性是50岁以上人群人明的首要原因。随我国人口老龄化的加剧，未来几十年内患有年龄相关性黄斑变性疾病的患者将急剧增加。目前临床上用于治疗年龄相关性黄斑变性等眼部疾病的雷珠单抗、贝伐单抗、康柏西普等大分子多肽类药物，只能通过“玻璃体腔注射”给药方式治疗，治疗周期长、治疗费用高、多并发症、风险大限制了它们在临床上应用，也给患者在经济上和精神上带来了双重压力，同时仍有三分之一的患者对此类药物治疗无效，近六分之一的患者最终仍会丧失视力。然而迄今尚未发现有效治疗年龄相关性黄斑变性等眼部疾病的小分子化合物，更无经济、方便、有效的“滴眼给药”方式治疗相关眼病的药物。

血管新生与肿瘤密切相关，在肿瘤生长过程中，新生血管快速增生同时向肿瘤表面及内部延伸，为肿瘤的生长提供持续的氧气和营养物质，肿瘤的生长和转移依赖于血管新生。因此，抑制肿瘤血管新生是肿瘤治疗的有效策略。已有研究发现，具有环戊烷多氢菲结构的螺甾烷化合物(专利申请号：201310325252.7，命名为EDA-H6系列化合物)在体外对结肠癌、乳腺癌、肝癌细胞具有一定的生长抑制作用。本发明人在对具有环戊烷多氢菲结构另一类的呋甾烷化合物(专利申请号：201410146063.8，命名为EDA-H9系列化合物)的体外的研究中发现，EDA-H9系列化合物对乳腺纤维瘤、卵巢囊腺瘤、 食管平滑肌瘤、黑色素瘤、骨肉瘤、结肠癌、宫颈癌、肝癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、淋巴瘤等肿瘤细胞均具有较好的抑制作用；体内肿瘤模型实验结果显示，EDA-H9系列化合物可以显著抑制体内接种的肿瘤组织的增长，同时病理切片显示肿瘤组织中的血管数量明显减少，效果显著优于EDA-H6系列化合物。本发明人在研究中发现，EDA-H9通过抑制肿瘤组织中新生血管的生成抑制肿瘤的生长，效果优于EDA-H6系列化合物，表明EDA-H9系列化合物是一类潜在的抗血管生成抑制剂，具有治疗乳腺纤维瘤、卵巢囊腺瘤、食管平滑肌瘤、黑色素瘤、骨肉瘤、结肠癌、宫颈癌、肝癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、淋巴瘤等肿瘤疾病的潜力。

已有研究结果证实含有环戊烷并多氢菲骨架结构的螺甾烷化合物EDA-H6系列化合物具有抑制眼部病理性新生血管的作用(专利申请号：201310325890.9)。为探索的具有环戊烷多氢菲骨架结构的呋甾烷化合物是否也具有抑制眼部病理性新生血管的作用，本发明人依据专利201410146063.8，以天然甾体苷元(25R)-Spirost-5-en-3β-ol为原料制备合成了呋甾烷衍生物，即EDA-H9系列化合物，经过大量体内外研究发现，该类衍生物能显著抑制眼部异常新生血管的生成，且效果优于专利201310325890.9中所述化合物的活性。

同时，本发明人研究了EDA-H9系列化合物在其它血管性疾病中的作用，包括白内障、血栓、血管性痴呆等，研究结果显示EDA-H9系列化合物在白内障、血栓、血管性痴呆等血管性疾病中也具有一定的保护和治疗作用。

发明内容

本发明人以多种体内外疾病模型经过大量试验证实，以EDA-H9系列化合物为活性组分组成的眼用制剂具有预防和抑制眼部病理性新生血管异常增生的作用。其中，EDA-H9系列化合物自组装形成的纳米滴眼剂效果显著优于具有环戊烷并多氢菲骨架结构的螺甾烷化合物(专利申请号：201310325890.9，命名为EDA-H6系列化合物)。

具体的为，本发明人以具有环戊烷并多氢菲骨架结构的呋甾烷类化合物(EDA-H9系列化合物)或其药学上可接受的盐或酯或化合物组合物为活性组分，制备成具有抑制眼部新生血管异常增生性疾病的眼用制剂。