[发明专利]包含白斑抑制剂的右哌甲酯骨架型透皮贴剂及制法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及右哌甲酯骨架型透皮贴剂、制备方法及其应用

背景技术

注意缺陷多动障碍(ADHD)是儿童期常见的一种行为障碍，主要表现为明显的注意定向障碍和注意持续时间短暂，活动过度，行为冲动伴有学习困难和品行障碍。儿童发病率较高，我国报道ADHD为1.3％～13.4％。它不仅影响儿童在学校和家庭的生活，而且易造成学习困难、行为问题，部分患儿持续终身。成人后可残留部分甚至全部注意力不集中和冲动症状，而且存在更多的社会功能问题，如工作困难、人际交往差、自我评价低、冲动、易激惹等；还可出现明显的精神问题和/或反社会问题(比例大约为10％～15％)。

哌甲酯一直是治疗多动症的一线药物，但儿童长期服用盐酸哌甲酯制剂的不良反应较为严重，主要表现为消化不良、食欲下降、头痛以及焦虑，甚至会增加心脏不良事件的危险因素。为降低副作用，提高用药安全，2006年FDA批准了DAYTRANA(哌甲酯渗透系统，这是首个也是仅有的治疗ADHD的非口服药物(http://www.chemdrug.com/)。Daytran被批准用于青少年不但扩大了药物的适用人群，而且让多动症患者的用药在现有的基础上有了更丰富的选择。然而临床数据显示，在使用Daytran2个月至4年内，所以患者的皮肤均出现不同程度的白斑。因此，FDA警告使用Daytran可能导致皮肤产生化学性白斑，致使永久性肤色损失。该病症虽不会造成物理伤害，但是有损皮肤外观，且不可逆，这将大大限制哌甲酯类透皮制剂的应用。

随着药物研究的进一步深入，研究发现哌甲酯中的右旋对映体对去甲肾上腺素运转体显示了强烈的亲合势，比其左旋体具有更强的药效。为了提高药理活性，降低副作用，诺华公司经FDA批准，上市了一种30分钟起效的盐酸右哌甲酯缓释胶囊(dexmethylphenidateHCl；FocalinXR)。但临床应用反馈，儿童患者中最主要的不良反应为消化不良、食欲下降、头痛以及焦虑等。为了进一步提升制剂效能、降低儿童临床用药安全风险，开发右哌甲酯的透皮给药系统显得意义重大。

中国专利CN102160857A与US20000618626公开了哌甲酯贴剂，其均在贴剂中药物的稳定性与皮肤渗透性方面优越，但是哌甲酯中的左旋体药理活性低，影响整体疗效，同时在使用时，都可能导致皮肤产生永久性白斑。另外CN102160857A处方中的聚异丁烯需配合甲苯、汽油等危害性较大的溶剂使用，对环境与人体健康不利。中国专利CN101683342A公开了一种右哌甲酯的冻干粉针制剂及其制备工艺，所得制剂稳定性好、起效迅速，但是儿童对于注射给药的顺应性差、安全风险高，且无法达到持久的疗效。专利CN101933913A公开了一种盐酸右哌甲酯双释放制剂及其制备方法，与普通制剂相比，其减少了每日服药次数，但是口服右哌甲酯的生物利用度较低，且副作用较为明显。

发明内容

本发明的目的是提供一种包含白斑抑制剂的右哌甲酯骨架型透皮贴剂及制法和应用，以克服现有技术存在的缺陷。

本发明所述的包含白斑抑制剂的右哌甲酯骨架型透皮贴剂，包括含白斑抑制剂和药物的骨架型胶黏层；

所述的含白斑抑制剂和药物的骨架型胶黏层，包括右哌甲酯或其盐酸盐、白斑抑制剂和胶黏剂；

右哌甲酯及其盐酸盐，所述的药物占胶黏层的重量百分比为5-25％，优选7-24％；

所述的白斑抑制剂包括二氧化肽、果酸、维A酸、三氯醋酸、氧化锌、羟基二甲氧基苯丙二酸二乙基己酯、四氢甲基嘧啶羧酸中的一种或多种；白斑抑制剂重量百分比为5-15％；

所述的果酸包括但不限于葡萄酸、苹果酸、柑橘酸、乳酸、甘醇酸、柠檬酸、酒石酸或杏仁酸；