[发明专利]一种厄他培南钠的纯化方法

说明书

本发明公开一种厄他培南钠的纯化方法，特征是将厄他培南钠粗品溶解吸附，上样至阴离子树脂柱，用纯水和碳酸氢钠水溶液洗脱杂质，再用碳酸氢钠水溶液洗脱产品，产品经纳滤浓缩，析晶得厄他培南钠精制品。该方法可以有效的去除厄他培南钠中存在的开环物和聚合物杂质，精制产品不含无机盐，产品纯度提高显著，颜色改善明显。该方法收率高，操作方便，适用于工业化应用。

技术领域

本发明涉及医药化工技术，更具体的说涉及一种应用阴离子树脂纯化制备高纯度厄他培南钠的方法。

背景技术

厄他培南钠（Ertapenem sodium）为美国默克制药公司开发的新型碳青霉烯类抗生素，化学名称为：(1R,5S,6S,8R,2S*,4S*)-2-[2-[3-羧基-苯基氨基甲酰基]-吡咯烷基-4-硫代]-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳青霉烯-3-甲酸单钠盐，结构式如下式所示，它具有强效的抗菌活性， 抗菌谱广，是继发性腹腔感染、复杂性皮肤及附属器感染、获得性肺炎、复杂性尿道感染、急性盆腔感染等的一线治疗选择药物。

本品分别于2001年11月和2002年4月在美国和欧洲上市，并已进入中国市场，

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目前厄他培南的制备方法在多篇文献中均有报道，其主要的合成方法有两种，一种Merck公司的第一代厄他培南制备方法，通过双保护的中间体脱保护后得到厄他培南，专利CN201110092908、WO2013121279、US20110288290、US20090312529、US20090312539、EP2388261、WO2008162279等文献采用该种方法；另一种方法是Merck公司的第二代厄他培南制备方法，通过单保护中间体脱保护后得到厄他培南，如CN201110258264、CN201010188533、WO201238979、Journal of organic chemistry 2005，70（19），7479-7487等文献采用的是该种方法。

Merck厄他培南第一代制备方法

Merck厄他培南第二代制备方法

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通过实验发现这两种方法得到的厄他培南固体纯度均不高，通常在90~95%（按照进口标准的高效液相色谱方法检测）。厄他培南钠水溶性好，但在其它有机溶剂中的溶解性很差，厄他培南钠粗品的获得通常是向反应水溶液中加入不良溶剂，如甲醇和异丙醇的混合体系将其析出，然而粗品再通过溶剂结晶的方法很难将其纯度进一步提高。高效液相分析发现厄他培南中的主要杂质为开环分解物和多种聚合物，目前文献报道的该产品纯化方法较少。我们在研究过程中对专利文献的方法进行了重复，按照专利CN101838230A报道的方法将厄他培南钠粗品进行大孔树脂层析柱吸附，再用含0~0.2mol/L的磷酸盐缓冲液和有机溶剂的混合溶剂作为洗脱剂对产品进行洗脱，该方法对产品有一定的纯化作用，但以进口标准的检测方法检测，产品纯度仍然不超过97%，且产品中磷酸盐难以除去，导致外标含量90%。专利CN20120497243报道的纯化方法是在pH4.4~6.0的溶液中进行脱色，然后调pH5.0~6.0后加入溶剂析晶，我们重复的过程中发现相对于粗品而言，该方法既无良好的脱色效果，产品纯度亦不超过96%。基于以上纯化方法的缺点，目前需要找到一个纯化效果好，操作简便，易于实现工业化的纯化方法。

发明内容

为解决上述纯化方法中存在的问题，本发明提供一种有效厄他培南钠的纯化方法，该方法得到的产品颜色浅、不含无机盐，产品纯度在99%及以上，单个杂质0.1%。

本发明的技术解决方案：

一种厄他培南钠的纯化方法，具体操作步骤如下：

（1）厄他培南钠粗品溶于纯水中；

（2）加入阴离子树脂，控温搅拌吸附；