[发明专利]一种可原位注射的小分子有机凝胶及其制备方法及应用

说明书

本发明提供一种可原位注射的小分子有机凝胶及其制备方法及应用。技术方案：一种可原位注射的小分子有机凝胶，由下列成分组成：二羧酸衍生物、聚乙二醇。一种可原位注射的小分子有机凝胶的制备方法，1）二羧酸衍生物的制备，2）取上述的二羧酸衍生物，加入聚乙二醇，在超声条件下适当加热，使之溶解，静置，得到稳定的澄清溶液，该澄清稳定溶液可以用于原位注射并遇水形成稳定水凝胶。在超声条件下适当加热的温度为80‑90℃，采用水浴加热。制得的可原位注射的小分子有机凝胶可用来制作缓释药物。有益效果：有机物使用量少，所成凝胶稳定、机械性能好，毒性极低。

技术领域

本发明属于材料化学、生物工程领域，涉及一种可原位注射的小分子有机凝胶及其制备方法、应用。

背景技术

原位可注射水凝胶是近年来出现的新型水凝胶体系，在组织工程和药物控释等方面有着广泛的用途。它具有着显著的优点：（1）随接触环境的改变发生物理或化学的变化，因此可调整制剂的理化状态以及药物在体内的状态以适应病情的及时有效治疗；（2）能较长时间地和用药部位紧密接触，有较好的生物黏附性，从而提高生物利用度；（3）三维网状结构高度亲水，可将所载的药物束缚于其中或者间隙中，控制药物释放；（4）组织相容性好，使用方便，减少了给药频率，提高了患者的顺应性；（5）具有特殊的理化性能，在体外条件下，具有一定的流动性，易灌装，便于工业化生产。

水凝胶是能够被水溶胀而又不溶于水的聚合物网络。通过注射的方法将具有一定流动性的生物材料植入体内，因此很容易充满整个具有不规则形状的缺损部位，手术创伤非常小且操作简单。该体系其在室温下呈液态，可包裹活性细胞和治疗药物，当注射到指定位置后，在温度、pH 值、离子浓度或在离子、其它条件作用下，在注射位置处产生溶液-凝胶相转变而形成水凝胶。[魏宏亮, 王连才, 张爱英, 朱凯强, 冯增国. 可注射水凝胶的制备与应用. 化学进展,2004, 16 (6): 1008-1016]。

同预成型的聚合物支架材料相比，原位可注射水凝胶具有明显的优势：（1）水凝胶体系可以根据环境的变化调整体系状态；（2）在溶液状态下细胞或者药物能够均匀分散或溶解于高分子材料中；（3）注入材料可在损伤部位形成所要求形状的水凝胶，这样可以对复杂或多维的损伤部位进行更好的填充；（4）在凝胶形成过程中，交联的高分子混合物可与组织之间嵌合紧密，大大增强了水凝胶与组织的界面结合；（5）适用范围广泛，制备工艺简单，操作方便。[陈涛, 姚康德. 可注射水凝胶在组织工程中应用进展. 化工进展, 2004, 23(8):827-831]。

聚乙二醇(PEG)是一种水溶性聚醚型高分子化合物，广泛用于医药、卫生、食品、化工等领域。 PEG 具有低毒性、不凝血性以及生物相容性等优点，而且能被机体迅速排出体外而不产生毒副作用 。 PEG 和其他分子偶合时，其许多优良性质也会随之转移到结合物中。因此，它在医学上的应用受到了广泛的重视，并得到美国食品与药物管理局(FDA)的认可。[席征, 蒿银伟, 化学交联聚乙二醇水凝胶的制备方法. 化学推进剂与高分子材料,2011, 9(3):36-43]。

有关制备可注射水凝胶的报道很多,它们可分为两大类:一是用天然的高分子或修饰的天然高分子来制备；另一类是用合成高分子来制备。Lee等将可注射的聚葡糖醛(PAG)水凝胶用于骨组织工程。把抗肿瘤药物道诺霉素(daunomycin)通过共价键连接到该水凝胶上，当药物和聚合物之间的共价键水解之后即可释放出药物。[Bouhadir K H,Kruger G M, Lee K Y, et al. Journal of Pharmaceutical Sciences,2000,89(7):910—919]。Westhaus等通过引发金属离子从脂质体中释放，开发了从含有聚糖和蛋白质的前体溶液中快速形成水凝胶的通用方法。他们认为该方法有助于开发快速凝胶化的可注射水凝胶，用于制备生物材料，进行组织修复和重建以及药物的定向释放。[Westhaus E,Messersmith P B.Biomaterials,2001,22:453—462]。