[发明专利]一种酸性羟基磷灰石催化固化骨水泥的制备方法

说明书

本发明涉及一种酸性羟基磷灰石催化固化骨水泥的制备方法，将一水合磷酸二氢钙、β‑磷酸三钙和柠檬酸修饰的羟基磷灰石混合，得到改性的透钙磷石骨水泥固相粉末，其中修饰过的羟基磷灰石起到催化固化的作用；以磷酸钠为主体，以磷酸化壳聚糖、羟丙基甲基纤维素、明胶为改性剂，制备中性骨水泥固化液，改善了原酸性配方；将骨水泥固相粉末与固化液按一定固液比混合，其固化产物主要成分为透钙磷石和羟基磷灰石，在生物体内具有更好的降解能力。其所用原料简单，制备过程简易，可大规模生产。该骨水泥配方对透钙磷石骨水泥的固化时间和可注射性的改进效果显著，在临床骨组织修复领域有广阔的应用前景。

技术领域

本发明涉及一种生物医用材料技术领域的方法，具体是以确定粒径的β-磷酸三钙与一水合磷酸二氢钙为基础基体，将柠檬酸修饰的纳米羟基磷灰石按比例添加，作为固化反应的催化剂及增强生物相容性填料存在。固化液部分为中性磷酸氢钠溶液中添加磷酸化壳聚糖、羟丙基甲基纤维素、明胶等组分，以改善原酸性骨水泥的特性。

背景技术

骨缺损的修复治疗是长期困扰外科医生的一个棘手难题, 各国科学家一直致力于理想的骨修复生物材料的研制和开发。很多骨疾病, 例如肿瘤、创伤性骨不连、炎症、畸形, 需要通过骨移植进行充填、支撑、修补、融合和固定。20 世纪80 年代一种新型的自固化生物活性骨缺损修复材料) 磷酸钙骨水泥( Calcium PhosphateCement s, CPC) , 这在世界范围内引起了极大的关注。其中，透钙磷石型快速固化骨水泥在生物体内具有更好的生物降解能力，但由于其配合的酸性固化液配方导致骨水泥固化时间太短（通常为1min以内）、可注射性较差等原因，限制了其在临床上的应用[Barralet J E, Biomaterials,2004]。透钙磷石型骨水泥固化后的成分是二水合磷酸氢钙（DCPD），其固化过程是通过两种或两种以上磷酸钙盐在酸性环境中发生酸碱中和反应形成，是一个反应物水解后再成核的过程。与之想适配的酸性固化液主要柠檬酸，但因酸性（PH<4.5）易引起患者不适。

其他组分如壳多糖、羟丙基纤维素、明胶等添加入固化液作为改变骨水泥流动性、增强力学性能的用途。壳聚糖及其衍生物由于其生物相容性好、可降解、对骨水泥有明显增强作用受到广泛关注。磷酸化壳聚糖是壳常作为骨骼替换和药物控制释放材料，适用于整形和组织工程, 其溶解度和对金属离子的络合能力较壳聚糖本身有大幅提高［田金花等，化学研究与应用，2010］，能通过对钙离子的络合作用，延缓固化反应的进行以达到延长固化时间的作用，同时能改善注射时的固液分离现象。羟丙基甲基纤维素溶于水，水溶液具有表面活性，透明度高、性能稳定，在水中溶解不受pH值影响。羟丙基甲基纤维素具有增稠能力同时具有排盐性、pH稳定性、保水性、尺寸稳定性、优良的成膜性以及广泛的耐酶性、分散性和粘结性等特点。因此常用作骨水泥材料的改性剂［M. Anirban Jyoti，AppliedSurface Science，2010］，有利于提高骨水泥调和浆的流动性，改善注射性能。明胶生物相容性好、无毒性反应、易降解、能被生物体代谢，在生物领域已被广泛地用于药物的载体和控释等方面。据文献报道，将明胶微球加入到骨水泥粉末中，在实现抗压强度提高的同时，还能改善骨水泥的自粘性、抗溃散性，可促进细胞的黏附、增殖、分化等行为，而且随明胶的降解而产生的孔隙，将有利于细胞、血管的长入和新骨的重建[Bigi A, et al,International Journal of Artificial Organs, 2004; Bigi A, et al,Biomaterials, 2004; Yin YJ, et al, Journal of Materials Science-Materials inMedicine, 2003]。同时，明胶也会导致固化时间延长。

羟基磷灰石（HA）是人体骨、牙组成的主要成分，人工合成工艺控制得到的纳米羟基磷灰石在生物医用材料研究中占据着重要的地位，并以各种应用形式出现在医学研究中，是一种理想的组织植入材料。经过表面修饰的纳米羟基磷灰石在催化透钙磷石骨水泥固化，改善原透钙磷石酸性固化液细胞毒性，增加生物相容性差。

发明内容