[发明专利]一种碘醚柳胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种碘醚柳胺的制备方法。

背景技术

碘醚柳胺(Rafoxanide)，又名重碘柳胺、二碘氢柳胺，英文名为Rafoxanide，中文化学名为：3-氯-4-(对氯苯氧基)-3,5-二碘水杨酰苯胺。其结构式如下：

碘醚柳胺是一种卤化水杨酰苯胺类杀吸虫剂，灰白色至棕色粉末，在丙酮中溶解，在氯仿或醋酸乙醋中略溶，在甲醇中微溶，在水中不溶。本品有抗肝片吸虫作用，可以抑制虫体线粒体的磷酸化过程，从而阻止虫体内三磷酸腺甙(ATP)的合成，导致虫体能量代谢的活力迅速减弱而终于死亡。它与血液蛋白有很强的亲和力，所以药效在血液中有较长的持续时间。抗蠕虫病药，是控制牛羊肝片吸虫、大片吸虫成虫和幼虫病的高效药物，对血毛线虫、巨片吸虫和羊蝇蛆亦有较好作用。

碘醚柳胺的合成，关键在于中间体4-氨基-2-氯苯基-对-氯苯基醚和3,5-二碘-2-羟基苯甲酰氯的制备。戴国华等“抗肝片吸虫新药碘醚柳胺的合成研究”(《兽医大学学报》，19899(1):16-20)公开了合成碘醚柳胺的方法：以邻-二氯苯为原料，经混酸硝化、醚化、铁粉还原，制得关键中间体4-氨基-2-氯苯基-对-氯苯基醚，然后与3,5-二碘-2-羟基水杨酸在三氯化磷存在下缩合，制得目标产物。该方法反应时间长，各步骤产率也不理想，且不利于环保，给工业化生产带来不便。

发明内容

为了解决现有的碘醚柳胺合成过程中存在的问题，本发明提供了一种碘醚柳胺的制备方法，该方法反应条件温和，工艺简单，易于操作，得到的产品纯度高、收率高，适合工业化生产。

本发明解决技术问题所采用的技术方案为：

一种碘醚柳胺的制备方法，包括如下步骤：

(1)3,5-二碘-2-羟基水杨酰氯的制备

在反应容器中加入3,5-二碘-2-羟基水杨酸、溶剂二氯乙烷、催化剂二甲基甲酰胺，升温至回流后，慢慢滴加固体光气(BTC)-C₂H₄Cl₂溶液，滴加完毕回流反应1-2小时，减压蒸馏浓缩，冷却至10℃以下，析出黄色结晶，经过滤，减压干燥，得中间体3,5-二碘-2-羟基水杨酰氯。BTC-C₂H₄Cl₂体系是一种温和的酰氯化体系，它具有反应条件温和、反应速率快、选择性好、收率高、三废少等特点。将酰氯化试剂BTC溶于C₂H₄Cl₂中，底物在回流状态下慢慢滴加BTC-C₂H₄Cl₂溶液，有利于控制反应速度及氯化氢的吸收处理。

(2)碘醚柳胺的制备

在反应容器中加入4-氨基-2-氯苯基-对-氯苯基醚和二氯乙烷，搅拌均匀后，于20℃以下慢慢加入中间体3,5-二碘-2-羟基水杨酰氯，滴加完毕后，升温至40-45℃反应1-3小时，减压蒸馏回收二氯乙烷，剩余物加入去离子水，析出白色结晶，经过滤，水洗，干燥得碘醚柳胺。

作为优选，步骤(2)中所述4-氨基-2-氯苯基-对氯苯基醚的制备方法为：

(a)在反应容器中加入对氯苯酚和二甲基甲酰胺(DMF)，搅拌下加入氢氧化钾，35-40℃反应20-40分钟后，加入3,4-二氯硝基苯和催化剂氯化亚铜，升温至回流温度，反应5-6小时，反应液冷却至室温，过滤除去不溶性杂质，滤液减压蒸馏回收溶剂，室温下加水搅拌，析出土黄色针状结晶，经过滤、干燥，得2-氯-4-硝基苯基-对-氯苯基醚。对氯苯酚与氢氧化钾首先生成对氯酚钾，然后在氯化亚铜催化下醚化合成2-氯-4-硝基苯基-对-氯苯基醚，该方法优化了加料顺序，对目标产物的收率有明显提高。

(b)4-氨基-2-氯苯基-对-氯苯基醚的制备

在反应容器中加入2-氯-4-硝基苯基-对-氯苯基醚、乙酸乙酯和10％Pd/C，采用氮气置换除去反应容器中的空气，再采用氢气置换掉氮气，搅拌下加氢至压力为0.02MPa，55-60℃反应2-3小时后，反应液冷却至室温，过滤，回收Pd/C下次套用，滤液减压蒸馏回收溶剂后，得4-氨基-2-氯苯基-对-氯苯基醚。采用10％的Pd/C催化将硝基还原成氨基，绿色环保。

更优选，步骤(a)中所述对氯苯酚、氢氧化钾、3,4-二氯硝基苯和氯化亚铜的投料摩尔比为1：1.02-1.1：1：0.02-0.04，所述对氯苯酚与二甲基甲酰胺的质量比为1：3-5。