[发明专利]一种化合物及其在制备利奥西呱中的应用

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种化合物5-甲氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-4,6-二胺、其作为中间体用于制备抗血栓栓塞性疾病药物利奥西呱(Riociguat)及其衍生物的应用。

技术背景

利奥西呱，英文名称Riociguat，中文名称为4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基(甲基)氨基甲酸甲酯、或者N-[4,6-二氨基-2-[1-[(2-氟苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶-3-基]-5-嘧啶基]-N-甲基氨基甲酸甲酯，其结构式如式I所示，CAS号为625115-55-1，该化合物最先报道于WO03095451，作为可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂起作用，且可以作为药剂用于预防或治疗心血管疾病，例如用于治疗高血压及心脏衰竭、稳定及不稳定的心绞痛。该药物由拜耳公司开发，用于治疗慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)、肺动脉高压(PAH)，2013年被FDA批准上市。

专利WO03095451中首先公开了一条利奥西呱的合成路线，如下所示，

其中需要经过4,5,6-三氨基嘧啶化合物VI中的5号位氨基与氯甲酸甲酯反应得到中间体嘧啶氨基甲酸酯VII，最后采用碘甲烷等在氨基甲酸酯上进行选择性烷基化来得到目标物利奥西呱I。该条路线由于在嘧啶环上同时存在三个氨基，烷基化必然存在反应选择性问题，导致非目标氨基甲基化或者烷基化反应，产生结构和理化性质与利奥西呱相似的杂质比如VI中的4号位和/或6号位氨基与氯甲酸甲酯反应后得到的最终产物，给后期纯化或者杂质去除带来很大的困难，难以达到对原料药高纯度的质量要求。

专利CN102939289报道了一条新的工艺路线制备利奥西呱，如下所示：

该路线通过钯和锡试剂偶联，再还原硝基得到利奥西呱关键中间体4,5,6-三氨基嘧啶化合物VI，但是仍然避免不了像WO03095451中那样还得经过VI中嘧啶环的5号位氨基与氯甲酸甲酯反应来得到中间体嘧啶氨基甲酸酯，最后再形成利奥西呱，同样导致了上述的问题。而且，该路线采用了锡试剂，在医药领域是绝对慎用的。

发明内容

为了解决上述制备利奥西呱的合成工艺中存在的易发生副反应、易产生杂质、产品纯化困难等问题，本发明提供了一种新的制备利奥西呱的方法，其可以高效率地生产高纯度的利奥西呱。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：改变现有技术的合成路线，提供全新的中间体化合物，从而以较低成本制备出高品质的利奥西呱。

因此，本发明的一个目的在于提供一种结构式II所示的化合物5-甲氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-4,6-二胺：

本发明的一个目的在于提供一种制备上述化合物II的方法，包括如下步骤：

使式III所示的化合物(5-取代-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-4,6-二胺)与甲胺进行亲核取代反应，制得化合物II，

其中化合物III的嘧啶环上5号位的取代基为LG，选自卤素或者磺酸基RSO₃-，所述卤素选自氟、氯、溴、碘，所述R为C1-C6烷基或环烷基、取代或者未取代的芳香基，所述C1-C6烷基或环烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、环戊基、环己基等，所述取代或者未取代的芳香基选自苯基、苄基、对甲氧基苯基、对甲基苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、4-三氟甲基苯基、2,5-二氯苯基、3-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、4-溴甲基苯基、3-氰基苯基、2-溴-4-氟苯基、2,4-二氯苯基、5,6,7,8-四氢-2-萘基、4-叔丁基苯基、2,4,6-三甲基苯基等。

优选地，LG选自溴、碘、甲磺酸基CH₃SO₃-，此时化合物III分别为：

5-溴-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-4,6-二胺；

5-碘-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-4,6-二胺；

5-甲磺酸基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-4,6-二胺。