[发明专利]一种高立体和高对映选择性噁唑啉二酮类化合物、制备方法及其应用

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种高立体和高对映选择性噁唑啉二酮类化合物、制备方法及其应用。

背景技术

3,5-二苯基噁唑啉-2,4二酮类化合物作为一类重要的雄激素拮抗剂、钾通道开放剂等方面已被报道，同时也吸引了相关领域的兴趣，因此合成与其相关的更为复杂的手性杂氮化合物也变得更加重要。3,5-二苯基噁唑啉-2,4二酮类化合物经水解得到α-苯基-α-羟基类化合物，此类化合物存在很多天然产物和有药用价值的化合物中，如从腊梅花种子中提取能够治疗风湿性关节炎的生物碱chimonamidine，从海洋苔藓虫类中提取出的γ-内酰胺类生物碱ConvolutamidesA−F有着抗小鼠白血病L1210细胞毒性和人类表皮样癌KB细胞的作用以及丙型肝炎病毒(HCV)的抑制剂tribulusamide C。

目前，有机不对称催化合成手性的噁唑烷二酮碳5位上承载杂原子的季碳中心的5-苯基-5-取代基噁唑啉二酮结构类衍生物的方法还没有被报道。因此，通过3,5-二苯基噁唑啉-2,4-二酮和硝基烯烃的不对称催化共轭加成反应，发展一种相邻手性中心的高立体选择性和高对映选择性迈克尔产物就变得更加重要。

发明内容

本发明的目的在于提供一种高立体和高对映选择性噁唑啉二酮类化合物、制备方法及其应用。

一种高立体和高对映选择性噁唑啉二酮类化合物，其结构式如下：

，其中，Ar = Ph、m-ClPh、m-MePh和m-MeOPh。

上述高立体和高对映选择性噁唑啉二酮类化合物的制备方法，合成路线如下：

合成步骤为：将化合物1、催化剂A、NaCl和4Å分子筛溶于间二甲苯，在-20℃搅拌10-30min后，加入化合物2，-20℃反应72-96h，经后处理即得目标化合物3。

进一步地，化合物1、化合物2、催化剂A和NaCl的摩尔比为1.0 : 1.2 : 0.1 : 0.1。

每0.1 mmol 化合物1添加50.0mg4Å分子筛。

上述高立体和高对映选择性噁唑啉二酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

所述抗肿瘤药物为治疗肝癌的药物。

本发明可以高效制备高立体和高对映选择性噁唑啉二酮类化合物，本发明的优势在于：反应成本低，效率高，反应路径短，后处理简单，得到高光学纯度化合物和高立体选择性化合物。

附图说明

图1是化合物3a的¹H NMR谱图；

图2是化合物3b的¹H NMR谱图；

图3是化合物3c的¹H NMR谱图；

图4是化合物3d的¹H NMR谱图。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步详细说明，但本发明的保护范围并不局限于此。

仪器与主要化学试剂

Bruker AV-400型核磁共振仪（德国）；Agilent 1200高效液相色谱仪（美国）。

本发明实施过程中所用的原料、溶剂均为商业途径购进。

实施例1：

化合物3a的结构式如下：

化合物3a的合成路线如下：

化合物3a的合成步骤如下：

（1）将3,5-二苯基噻唑啉-2,4-二酮1(0.1 mmol, 1.0 equiv.)、催化剂A (0.01 mmol, 0.1 equiv.)、氯化钠 (0.01mmol，0.1equiv) 和 4Å分子筛 (50 mg ) 溶于1.0 mL 间二甲苯中，-20℃下搅拌15分钟；

（2）加入反式硝基苯乙烯2a (0.12 mmol, 1.2 equiv.)，-20℃继续反应96h（直至通过薄层板（TLC）监测原料1完全消失）；

（3）旋干溶剂，柱层析分离（洗脱剂：石油醚和乙酸乙酯体积比从20:1到5:1），得到白色固体(S)-5-((S)-2-硝基-1-苯基)-3,5-二苯基噁唑啉-2,4二酮 3a （98% 产率）。