[发明专利]一种盐酸决奈达隆片剂的制备方法

说明书

一种盐酸决奈达隆片剂的制备方法，由如下方法制备：（1）泊洛沙姆和Kollicoat IR 溶解在乙醇中，干燥除去乙醇，过筛，得到Kollicoat IR包裹的泊洛沙姆混合物（1）。（2）盐酸决奈达隆与崩解剂和填充剂混合均匀，制粒，干燥，得混合物（2）。（3）将混合物（1）、（2）混合均匀，加入硬脂酸镁适量，混合，压片，即得。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种盐酸决奈达隆片剂的制备方法。

背景技术

盐酸决奈达隆(Dronedarone) 为胺碘酮类似物，化学名为N-[2- 丁基-3-[4-[3-( 二丁氨基) 丙氧基] 苯基]-5- 苯并呋喃基]- 甲烷磺酰胺盐酸盐。是III 类抗心律失常新药，对钙、钾、钠通道都具有阻滞作用，并具有抗肾上腺素能作用。决奈达隆在化学结构上与胺碘酮相似，但不含碘，亲脂性比胺碘酮弱，服用后磷脂不会沉积于肺部，所以心血管系统外不良反应要比胺碘酮少，临床耐受性良好。决奈达隆是目前经临床试验证明唯一显示出能够显著降低房颤/ 心房扑动患者发病率和死亡率的抗心律失常药物。

决奈达隆是一种结构与胺碘酮类似的苯并呋喃的衍生物，但去掉了碘原子，以减少其碘源性的器官毒性；在苯并呋喃一侧增加了甲磺酰基，降低了亲脂性，以此缩短药物的半衰期，并减少药物的组织蓄积作用。其基本特性与胺碘酮类似，同时也具备一些新的特征。已有实验表明，决奈达隆的消除半衰期为24h，而胺碘酮的消除半衰期为30 ～50d。由于肝脏的首过效应，决奈达隆的生物利用度只有15％～ 20％，但与食物同服能提高2～3 倍血药浓度。大约6%的决奈达隆经肾脏清除，故其血浆浓度不受肾功能影响。

盐酸决奈达隆在含水介质中溶解度很低，呈pH依赖型，在pH 3-5 的范围有最大溶解度，在pH 6-7 的范围内溶解度很低。决奈达隆在水中溶解度很低，且溶解度受pH 影响很大，在pH 3-5 之间溶解度较高，400mg 可以溶解在200ml 介质中，但在pH3 以下或5 以上时溶解度急剧降低，模拟餐后胃肠道的环境，将400mg 决奈达隆溶解在1000ml pH4.5 的缓冲盐中，向其中加入一定量的氢氧化钠，将缓冲液pH调至6.8 时，溶液立即中析出大量药物晶体。提示药物虽然在胃中溶解较好，但进入肠道后将快速析出无法被直接吸收的晶体，导致药物的生物利用度较低。

因此，常规制备工艺制成的药物组合物证明不能充分满足药物效果。由于是因为药物自身理化性质引起的盐酸决奈达隆的溶出度很低，所以常规的类似粉碎等提高药物溶解性的方法，虽然溶出量有了一定的提高，但仍没有明显的改善。同时因其溶解特点，在从胃到肠道的过程这一个pH逐渐升高的过程中，盐酸决奈达隆的溶解度逐渐降低，常规工艺必然会造成药物在肠道中的析出，因此必须找到能提高盐酸决奈达隆溶出度的方法，以提高其生物利用度。

CN 102078307 B本发明公开了一种盐酸决奈达隆药物组合物，该制剂是将盐酸决奈达隆固体分散技术微粉化处理后再与辅料制成的片剂。但采用微粉化处理，仅是提高了溶出度，并未从根本上解决因胃肠道pH变化而导致的药物溶解度降低而析出的问题。

US20040044070 公开了盐酸决奈达隆的注射剂。此发明在缓冲系统(pH 值范围为3-5) 中加入了β- 环糊精衍生物，从而提高了有效成分的溶解度，但是这种提高盐酸决奈达隆的溶解度的方法，制造过程复杂，而且环糊精衍生物注射给药，安全性较低。

CN 102349889 A涉及一种药物组合物，它包括决奈达隆或其药学上可以接受的盐作为制剂中活性成分，一种磷脂，一种酸性调节剂，和一种或多种结晶抑制剂。但磷脂在酸性介质中不稳定，容易酸败，因此在生产和贮存过程中容易产生酸败产物，给患者带来用药风险。

WO9858643 公开了一种含苯并呋喃衍生物的固体药物组合物，其发现泊洛沙姆类菲离子型表面活性剂与决奈达隆或其盐酸盐，可以使这种活性成分保持中性pH 值6-7 中不会析出沉淀，提高了盐酸决奈达隆的生物利用度。但是泊洛沙姆熔点低，压片过程中容易粘冲，专利中并未提出有效解决粘冲问题的方法。