[发明专利]一种牛磺熊去氧胆酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药原料药及其制备方法，具体公开了一种牛磺熊去氧胆酸的制备方法。

背景技术

牛磺熊去氧胆酸化学名为2-[[(3α，5β，7β)-3，7-二羟基-24-氧代胆甾烷-24-基]氨基]乙烷磺酸二水合物，结构式如下：。

牛磺熊去氧胆酸是天然熊胆的有效成分，有着多种生理药理作用，主要用于固醇性胆囊结石、胆汁郁积性肝病、胆汁反流性胃炎等。临床研究发现，牛磺熊去氧胆酸与熊去氧胆酸相比，溶石速度快、全溶提高、且无明显不良反应。由于天然资源和动物保护的限制，药用牛磺熊去氧胆酸主要通过化学半合成法得到。目前市场上主要以鹅去氧胆酸为原料合成熊去氧胆酸，但通过此途径制备获得的熊去氧胆酸不可避免的含有一定量的鹅去氧胆酸，导致在牛磺熊去氧胆酸的制备过程中，会产生一定量的杂质牛磺鹅去氧胆酸。而牛磺鹅去氧胆酸具有一定的毒性，能使人体内谷氨酰转移酶(ALT)升高，引起细胞凋亡而造成严重的肝组织损伤。

到目前为止，高纯度牛磺熊去氧胆酸的制备方法有以下报道：

申请号CN201110459028.8的专利文献报道了一种高纯度牛磺熊去氧胆酸的制备方法：第一步将熊去氧胆酸溶于N’N-二甲基甲酰胺或者二甲亚砜，加入胺类化合物（N-羟基丁二酰亚胺或N-羟基邻苯二甲酰亚胺）、缩合剂和4-二甲氨基吡啶，在室温下搅拌反应，得到活化酯反应液A；第二步将活化酯反应液A加入到牛磺酸钠盐水溶液中反应，水溶液洗涤、酸化后得到产品，含量99%，收率85%。该方法第一步熊去氧胆酸由于在体系中完全溶解，在缩合剂的条件下会自身缩合副反应；同时第二步反应体系中含有水，活化酯反应液A在水中会产生水解反应，影响收率，且该方法对具有肝脏毒性的异构体杂质牛磺鹅去氧胆酸并没有进行有效控制。

申请号为CN201010552339.4的专利文献报道了以熊去氧胆酸为原料，经过与氯甲酸酯反应得到混合酸酐溶液，再与牛磺酸钾或钠水溶液反应得到牛磺熊去氧胆酸盐，再经过脱盐纯化和重结晶得到牛磺熊去氧胆酸，纯度99.6%，其中牛磺鹅去氧胆酸含量0.3%~0.6%，其它最大单杂含量0.05%。该方法用到的氯甲酸酯多为化学管制品或剧毒品，使用不方便且不易储存；同时，中间体为活泼酸酐，反应活性强，副反应多，粗品纯度不高。

综上所述，现有牛磺熊去氧胆酸的合成过程中，由于合成方法副反应多，粗品纯度不高，大多未能对异构体杂质牛磺鹅去氧胆酸进行有效控制；或者需要在合成过程中引入管制品或剧毒品，才能实现对异构体杂质牛磺鹅去氧胆酸的有效控制，但不适用于工业化生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种高纯度牛磺熊去氧胆酸的制备方法，该制备方法成本低、操作简单可控、产品收率和纯度高、且异构体杂质牛磺鹅去氧胆酸可以得到有效控制，工艺环保并适于工业化生产。

本发明的合成路线如图1所示：步骤（1）：室温下将熊去氧胆酸和酚类化合物加入氯代烷烃有机溶剂中，降温至10-20℃，加入缩合剂，滴加完毕，在5-45℃下保温反应至完全，过滤后浓缩滤液得到粗品，重结晶后得到熊去氧胆酸酚酯精制品如式（Ⅱ）所示；步骤（2）：在50-80℃下，将熊去氧胆酸酚酯精制品与牛磺酸盐加入有机醇溶剂中反应完全，降至室温后过滤，滤饼溶于水中，以酸调节pH值至1.0-3.0，搅拌析晶得到牛磺熊去氧胆酸。

进一步，步骤（1）中所述酚类化合物的取代基R为氢原子、硝基或丙酰基。更进一步，步骤（1）中所述酚类化合物的取代基R优选为丙酰基。

进一步，步骤（1）中所述氯代烷烃有机溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿中一种或多种。

更进一步，步骤（1）中所述氯代烷烃有机溶剂优选为二氯甲烷。

进一步，步骤（1）中所述缩合剂为N,N’-二环己基碳二亚胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-基碳二亚胺盐酸盐。

进一步，步骤（1）中所述熊去氧胆酸、酚类化合物、缩合剂的投料摩尔比例为1.0:1.0:1.0~1.0:2.0:2.0。

更进一步，步骤（1）中所述熊去氧胆酸、酚类化合物、缩合剂的投料摩尔比例为1.0:1.0:1.0。

进一步，步骤（2）中所述有机醇溶剂选自正丁醇、乙醇、甲醇中一种或多种。

更进一步，步骤（2）中所述有机醇溶剂优选为正丁醇

进一步，步骤（2）中所述牛磺酸盐为牛磺酸钾盐或牛磺酸钠盐。

进一步，步骤（2）中所述熊去氧胆酸酚酯精制品与牛磺酸盐的投料摩尔比为1:1.2~1:5。

更进一步，步骤（2）中所述熊去氧胆酸酚酯精制品与牛磺酸盐的投料摩尔比为1:3。