[发明专利]一种抗真菌药物中间体(2R,3S)-1-(1,2,4-三氮唑基)-2-二氟代苯基-2,3-环氧丁烷的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体是一种抗真菌药物中间体(2R,3S)-1-(1,2,4-三唑基)-2-二氟代苯基-2,3-环氧丁烷的合成方法。

背景技术

真菌感染发病率持续上升，并已成为导致全球感染性疾病相关死亡的主要原因之一。三唑类是应用广泛的一类抗真菌药，具有光谱、高效、内吸性强等优点，对多数有害真菌具有良好的防治效果。常见的三唑类药物包括如艾沙康唑(Isavuconazole)，里氟康唑(Ravuconazole)，艾氟康唑(Efinaconazole)，阿巴康唑(Albaconazole)等。现有合成这些药物的方法具有路线比较复杂、反应收率低、溶剂昂贵、具有毒性、安全性低、难以工业化等缺点。如文献J.Org.Chem.2014,79,3272?3278和TetrahedronAsymmetry20(2009)2413–2420合成类似的(2R,3S)-1-(1,2,4-三氮唑基)-2-(2,4-二氟苯基)-2,3-环氧丁烷，其反应路线分别如下：路线1

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路线2

，

上述合成路线中，步骤繁琐，反应条件苛刻，涉及的试剂价格昂贵且路线复杂不利于工业化生产。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明提供了一种抗真菌药物中间体(2R,3S)-1-(1,2,4-三氮唑基)-2-二氟代苯基-2,3-环氧丁烷的合成方法，该方法成本低，工艺简单，收率高，环境友好，有望进行大规模工业化生产。

本发明采用的技术方案是：一种抗真菌药物中间体(2R,3S)-1-(1,2,4-三氮唑基)-2-二氟代苯基-2,3-环氧丁烷的合成方法，包括以下步骤：（1）将(D)-1-(1-环烷仲胺基)-2-(2-四氢吡喃基)氧-1-丙酮（Ⅳ）与格氏试剂反应得到(D)-二氟代苯丙酮-2-(2-四氢吡喃)醚（Ⅲ），（2）步骤（1）得到的(D)-二氟代苯丙酮-2-(2-四氢吡喃)醚（Ⅲ）依次与三甲基碘化亚砜、1,2,4-三氮唑和对甲苯磺酸采用一锅法反应得到(2R,3R)-2-二氟代苯基-1-(1,2,4-三氮唑基)-2,3-丁二醇（Ⅱ），无需进一步纯化即可进行下步反应，有利于反应效率的提高，简化了反应步骤有利于工业化大批量生产，（3）步骤（2）得到的(2R,3R)-2-二氟代苯基-1-(1,2,4-三氮唑基)-2,3-丁二醇（Ⅱ）在有机溶剂（甲基叔丁基醚和四氢呋喃的体积比为1：1）中与甲基磺酰氯在碱性条件下生成目标化合物(2R,3S)-1-(1,2,4-三氮唑基)-2-二氟代苯基-2,3-环氧丁烷（Ⅰ），反应路线如下：

，

其中，所述格氏试剂是2,4-二氟苯基溴化镁或者2,5-二氟苯基溴化镁，所述(D)-1-(1-环烷仲胺基)-2-(2-四氢吡喃基)氧-1-丙酮的结构式为，n=1~5。反应过程中不需要另外加入其他溶剂，反应路线简单，中间体无需进一步纯化即可进行下一步反应，提高了反应的转化率，有利于工业化批量生产。

步骤（2）按如下方法进行：将叔丁醇钾的四氢呋喃溶液滴加到三甲基碘化亚砜和1,2,4-三氮唑的DMF溶液中形成溶液a，滴加过程控制反应液温度小于35°C，然后将溶液a在20~25°C下搅拌30min，然后将步骤（1）得到的(D)-二氟代苯丙酮-2-(2-四氢吡喃)醚（Ⅲ）的DMF溶液滴加到a溶液中，控制滴加过程反应液温度小于30°C，得到b溶液，b溶液在80~90°C下反应生成(2R,3R)-1-(1,2,4-三氮唑基)-2-二氟代苯基-3-(2-四氢吡喃氧基)-2-丁醇，再加入淬灭剂淬灭，然后缓慢加入对甲苯磺酸，在20~25°C下搅拌13h，然后在0~5°C下搅拌3h，脱去保护基团四氢吡喃吗得到(2R,3R)-2-二氟代苯基-1-(1,2,4-三氮唑基)-2,3-丁二醇（Ⅱ），对甲基苯磺酸的滴加过程控制反应液温度小于35°C。

步骤（3）中加入的碱是三乙胺，反应溶剂为四氢呋喃和甲基叔丁基醚。