[发明专利]一种pH响应且靶向人肿瘤血管标记物VEGFR2的多肽及其应用

说明书

本发明提供了一种pH响应且特异靶向人肿瘤血管标记物VEGFR2的多肽和该多肽所衍生的且能与VEGFR2蛋白结合的产品以及上述多肽或其衍生的产品在制备抗肿瘤药物或显像制剂中的应用。所述多肽的氨基酸序列通式为：CX₁X₂DX₃X₄X₅X₆X₇X₈X₉X₁₀X₁₁LSX₁₂GM。所述多肽能对VEGFR2阳性细胞起靶向作用，具有pH响应，选择性强，可以作为靶头增加药物或载有药物的载体如纳米材料、脂质体等在VEGFR2阳性细胞中的含量，再添加药学上可接受的辅料或佐剂制成新型的更有效的靶向抗癌药物。且本发明提供的多肽易被化学改性调整其亲和力、电荷、亲疏水性、稳定性和溶解性，还可以采用化学合成的方法制备得到，纯度高，分子量小，特异性强，无免疫原性，安全可靠。

技术领域

本发明涉及特异性靶向多肽，具体地说，涉及一种pH响应且特异靶向人肿瘤血管标记物VEGFR2的多肽及其应用。

背景技术

肿瘤血管的形成是肿瘤细胞诱导的微血管生长以及肿瘤中血液循环建立的过程。当肿瘤体积达到1mm³时，肿瘤呈现出血管生成表型并从周围基质补充血管。实体瘤的发生、生长和浸润与转移都响应于肿瘤内新生血管形成，为其提供氧及营养物质，已满足代谢生长需要。肿瘤的微环境使得pH由7.4逐渐变成5.5～7.4。

随着对肿瘤发生机制研究的不断深入，肿瘤血管形成在肿瘤发展中的重要地位及抗血管生成治疗肿瘤的作用成为肿瘤治疗的一个全新的领域。因此目前，针对新生血管生成的肿瘤靶向治疗成为目前恶性实体瘤研究的热点。

VEGF是高度特异的血管内皮细胞有丝分裂原，是目前所知作用最强的促血管生长因子和增加血管通透性的因子，主要与血管内皮细胞受体结合促进内皮细胞的分裂增殖、迁移和血管重建的作用。因此，血管内皮生长因子受体2(VEFGR2)作为其受体之一，作为新生血管生成的肿瘤治疗的靶点。VEGFR2是由1357个氨基酸残基组成，150kDa的跨膜糖蛋白受体酪氨酸激酶，定位于细胞膜，具有胞外配体结合区，单跨膜区和胞内酪氨酸激酶活性区。VEFGR2高表达于实体瘤表面丰富的内皮血管上，对于肿瘤的侵袭、转移以及肿瘤新生血管的形成起重要作用，直接导致及参与了肿瘤细胞浸润与穿透基底膜发生转移的过程。

目前，针对VEFGR2的靶向诊断和治疗药物主要是抗体药物。虽然其具有特异靶向性，但也存在着制备繁琐，稳定性差，费用昂贵，穿透力弱等缺点。因此，为了提高对肿瘤转移诊断和治疗的特异性和准确性，弥补抗体的缺陷，迫切需要寻求针对VEGFR2设计小分子探针，以作为检测和治疗癌症的有效方法。

相比于抗体，多肽易于大量合成，分子量小，成本低，生物相容性好，此外，多肽由氨基酸作为基本单元，氨基酸排列组合的多样性决定了多肽在序列、构象、功能上千差万别。而且，多肽易被化学改性调整其亲和力、电荷、亲疏水性、稳定性和溶解性。这些特征使得多肽类药物及诊断探针在肿瘤靶向给药、癌症诊断等方面彰显出很强的优越性，甚至显示了替代抗体类诊疗试剂的趋势。因此，利用这些特性，高通量的在多肽文库中筛选出具有pH响应且具有特异靶向性的多肽，继而发展成为癌症诊断，肿瘤靶向治疗药物，成为现在面临的重要任务。

发明内容

为了解决现有技术中存在的问题，本发明的目的是提供pH响应且特异靶向人肿瘤血管标记物VEGFR2的多肽和该多肽所衍生的且能与VEGFR2蛋白结合的产品以及上述多肽或其衍生的产品在制备抗肿瘤药物或显像制剂中的应用。

为了实现本发明目的，本发明的技术方案如下：

本发明首先提供一种pH响应且特异靶向人肿瘤血管标记物VEGFR2的多肽，所述多肽的氨基酸序列通式为：