[发明专利]一种1-氨基环丙基乙炔的工艺合成方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种医药中间体1-氨基环丙基乙炔的工艺合成方法，属于有机合成领域。

背景技术：

1-氨基环丙基乙炔是一种有用的小分子化合物，含有两个活性反应位点，可以作为药物分子重要的小分子堆砌基团。近年来，1-氨基环丙基乙炔越来越受到人们的关注，在药物活性分子上的应用也逐渐增多。2014年，Merck公司的专利WO2014066490公开了一种新化合物，具有良好的治疗神经性疼痛障碍症活性，结构式如式1；2015年，Taisho公司的专利WO2015056799公开的一种新化合物，具有良好的抗菌活性，结构式如式2，都引入了1-氨基环丙基乙炔。因此，1-氨基环丙基乙炔未来应用前景广阔。

目前，关于1-氨基环丙基乙炔合成的报道不多，文献Synthesis2010,No.23,3967–3973报道了1-氨基环丙基乙炔的合成方法，如以下流程所示。使用该方法第二步插羰反应，需要将干冰加入到反应体系中，反应升温迅速不可控，且有副产物生成，第三步Curtius重排需要用到叠氮钠，易爆且剧毒。因此使用该方法不利于工业放大生产，无法满足大量的市场需求。而后的专利WO2013169401也对1-氨基环丙基乙炔的合成进行了报道，但未做实质性的改进。

专利WO2015095227报道了另一种合成方法，该方法通过Seyferth-GilbertHomologation反应得到1-氨基环丙炔，使用的Bestmann-Ohira试剂(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯价格非常昂贵，成本提高，不利于市场竞争。

因此，需要开发一种新方法来合成1-氨基环丙基乙炔，该方法安全、成本低、操作简单、可工业化生产。

发明内容

本发明要解决的技术问题是涉及1-氨基环丙基乙炔的制备方法，该方法安全、成本低、操作简单、可工业化生产。

本发明的制备方法可用以下流程表示：

X为卤素，所述的卤素为氯，溴，碘。

R为常用的氨基保护基，所述的氨基保护基为叔丁氧羰基(Boc)，苄基(Bn)，苄氧羰基(Cbz)，芴甲氧羰基(Fmoc)，烯丙氧羰基(Alloc)，对甲苯磺酰基(Ts)，乙酰基(Ac)，三氟乙酰基(Tfa)，特戊酰基，三甲基硅乙氧羰基等。

下面更具体地描述本发明的制备方法。然而，应理解，本发明并不局限于以下所给出的具体反应条件(如溶剂、所用化合物的量、反应温度、反应所需时间等)。

1.步骤a.化合物1经氧化得到化合物2

其中R的定义如前，优选为Boc。

所述的氧化体系为4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(4-OH-TEMPO)，4-氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(4-NH2-TEMPO)，4-甲基-2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(4-Me-TEMPO)和次氯酸钠(NaClO)，次溴酸钠(NaOBr)，次氯酸叔丁酯(t-BuOCl)的任意组合等，优选为4-OH-TEMPO和NaClO，4-OH-TEMPO/NaClO与化合物1的摩尔投料比为0.005～0.02:1.5～2.5:1，优选为0.01～0.02:1.8～2:1.

所述的碱可以为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠等，优选为碳酸氢钠。

所述的化合物1可以按以下流程合成得到，或者市售购买得到。

2.步骤b.化合物2经Corey-Fuchs反应得到化合物3

其中X,R的定义如前，X优选为氯和溴，R优选为Boc。

所述的Corey-Fuchs反应用到的试剂为三苯基磷/四溴化碳、三苯基磷/四氯化碳、三苯基磷/三氯溴甲烷，三苯基磷/四碘化碳，或者三氯乙酸/氯甲酸甲酯/氯化亚酮/2,2’-联吡啶，三氯乙酸/氯甲酸乙酯/氯化亚酮/2,2’-联吡啶，三氯乙酸/乙酸酐/锌/乙酸，水合肼/三氯溴甲烷/氯化亚酮等，优选为三苯基磷/四溴化碳和三氯乙酸/乙酸酐/锌/乙酸。

所述的碱为正丁基锂(n-BuLi)，二异丙基锂(LDA)，甲基锂(MeLi)，双(三甲基硅基)氨基钠(NaHMDS)，双(三甲基硅基)氨基锂(LiHMDS)，甲基溴化镁，叔丁醇钾等，优选为正丁基锂，所述的碱与化合物2的摩尔投料比为2～5:1，优选为3～4:1。

3.步骤c.化合物3脱氨基保护基得到化合物4

其中R的定义如前。