[发明专利]一种截短侧耳素类化合物、制备方法、多晶型及多晶型的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种截短侧耳素类化合物、制备方法、多晶型及多晶型的制备方法，属于药物合成领域。

背景技术

抗生素的发现在人类历史上起了重要的作用。但是，抗生素的滥用导致许多细菌产生了严重的耐药性。耐药菌尤其是葡萄球菌、肺炎链球菌、结核分枝杆菌等，每年引起二百多万人的死亡，严重威胁了人类的健康。因此，研制新的抗耐药菌类药物显得尤为重要。

截短侧耳素（化学结构见式i）是上世纪50年代首次从高等真菌Pleurotusmultilus(Fr.)Sacc.和PleurotusPassecke-rianusPilat中分离了一种具有抗菌活性的双萜类化合物。该化合物由一个含有8个手性中心的5-6-8三元环骨架和一个乙醇酸酯的侧链组成。研究表明，截短侧耳素及其衍生物是在核糖体水平上抑制细菌蛋白质的合成，该类化合物作用于细菌核糖体50S亚基的23SRNA上，结合位点在肽基转移酶（PTC）的V结构域。其三元母核结合于A位点的活性口袋中，而侧链部分覆盖了tRNA与核糖体结合的P位点，通过抑制细菌蛋白质的合成而达到抑菌目的。正是由于这种特殊的作用机制，截短侧耳素及其衍生物在体内和体外均有着良好的抗阳性耐药菌的活性，以及较好的药代动力学性质和较低的耐药性。

式i截短侧耳素分子结构式。

截短侧耳素C14的酯基结构侧链是进行化学修饰的主要位点，国内外对截短侧耳素C14的侧链的结构修饰研究一般是在保留酯基结构的前提下，在C22位进行改造，这样能够大大提高其抑菌活性和生物利用度。构效关系表明，C-14位侧链连接一个碱性中心的硫醚基侧链，其衍生物活性就会发生决定性的改进。最近的研究表明，除了硫醚基外，侧链中含有杂环也能极大的提高该类化合物的抑菌活性。

截短侧耳素及其衍生物主要是通过抑制肽基转移酶的活性而使蛋白质合成受阻，从而达到抑菌作用。由于该类化合物与目前市场上普遍使用的抗菌药物作用靶点不同，因此，这类药物和其他药物之间不会出现交叉耐药性，尤其对耐药的金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和结核分枝杆菌等有良好的抑制作用。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有的缺陷，提供了一种截短侧耳素类化合物、制备方法、多晶型及多晶型的制备方法。

为了解决上述技术问题，本发明提供了如下的技术方案：

本发明的一个目的是提供一种截短侧耳素类化合物，包括结构式（ⅰ）所示的14-O-[(4-氨基-6-羟基-嘧啶-2-基)巯乙酰基]姆体林，和/或其另一构象即结构式（ⅱ）所示的14-O-[(4-氨基-6-酮-嘧啶-2-基)巯乙酰基]姆体林

式（ⅰ）式（ⅱ）。

经体外抑菌活性研究表明，该化合物具有显著的抑制耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcusaureus，MRSA)、耐甲氧西林的表皮球菌(methicillin-resistantStaphylococcusepidermidis(MRSE)、蜡样芽胞杆菌(Bacilluscereus,B.cereus)、大肠杆菌（E.coli）、支原体、以及临床中分离的肺炎链球菌等。在体内能有效保护感染了MRSA的小白鼠，ED₅₀为2.35mg/kg，而泰妙菌素在该模型下的ED₅₀为5.95mg/kg。另外，该化合物的急性毒性较低，LD₅₀达到3320.3mg/kg。以上研究表明，该化合物极有可能开发成一种新的抗耐药菌药物。

本发明的另一个目的是提供所述的截短侧耳素类化合物的制备方法，将截短侧耳素的C-22羟基经对甲苯磺酰氯活化，生成磺化截短侧耳素，不需要分离直接与4-氨基-6-羟基-2-巯基嘧啶的钠盐在碱性条件下经亲核反应制得所述截短侧耳素类化合物，具体的反应路线如下：

在上述方案中优选的是，经对甲苯磺酰氯活化反应的反应温度为50-65^oC，反应时间为0.5-1.5h。

在上述任一方案中优选的是，亲核反应的反应温度为50-65^oC，反应时间为5-6h。