[发明专利]载盐霉素的聚乙二醇-神经酰胺胶束及其制备方法与应用

说明书

本发明涉及医药技术领域，具体是一种载盐霉素的聚乙二醇‑神经酰胺胶束，该胶束为：以聚乙二醇‑神经酰胺为载体，包载盐霉素的胶束。本发明还提供该胶束的制备方法，以及在制备治疗肝癌药物中的应用。本发明的新型载盐霉素聚乙二醇‑神经酰胺胶束在能够提高化疗药物盐霉素疗效，降低药物毒副作用的同时可达到靶向肝癌干细胞和肝癌细胞的作用，这是一种肝癌治疗的新策略，利用小粒径胶束载体的优势，制备纳米药物靶向治疗肿瘤，具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地说，是一种新的制备载盐霉素的聚乙二醇-神经酰胺胶束的方法，它可以靶向肝癌干细胞，以达到根治肝癌的目的。

背景技术

肝癌是全球第五常见的癌症，亦是我国癌症第二大常见的杀手，全球50％以上的肝癌发生在我国。它是临床上最常见的恶性肿瘤之一，目前发病率有逐年上升的趋势。肝癌是高侵袭性的恶行肿瘤，其恶性程度高、病情进展快，且早期无明显症状，导致大多数就诊较晚，使得其治疗难度大、疗效差，病死率高。因此，肝癌的预防和治疗是我国医药研究的一项重要而紧迫的任务。

现今肝癌的治疗手段主要包括外科治疗(即手术切除)、介入治疗、放射治疗、中医中药及免疫治疗，而手术切除至今仍是肝癌治疗的首选方案。对于大部分不能手术切除的中晚期肝癌患者，采用多种方法综合、序贯治疗是目前最有效的措施。但由于个体的特殊性，使得多种手段如何选择，如何搭配从而达到最佳疗效成为目前要解决的问题。目前用于肝癌治疗的一线药物针仅针对已分化的肿瘤细胞，它可以在较短时间内杀灭这类细胞，使肿瘤体积减小甚至消失，然而难以根除肝癌的复发，不能从根源上对肝癌进行治疗。因此治疗后肿瘤复发和转移仍是肝癌治疗中的一大难题。

肿瘤干细胞(CSCs)是肿瘤组织中存在的一小部分具有高度增殖能力与自我更新能力的细胞群体，是能产生肿瘤细胞的一个亚群，在肿瘤的发生、转移、复发中起着关键作用。因此，在肿瘤的治疗过程中对肿瘤干细胞的作用是非常关键的。尽管目前研究者们对此提出了很多策略，肿瘤干细胞的消除仍然是很困难的。传统的化疗药物如多柔比星和紫杉醇可以杀死多数肿瘤细胞，但是对肿瘤干细胞作用极弱甚至耐药，从而导致肿瘤中肿瘤干细胞比例的升高。研究人员通过高通量筛选等方法鉴定出几种旧的药物(如盐霉素、二甲双胍、姜黄素、戒酒硫)具有对抗肿瘤干细胞的作用。本方法中选取盐霉素作为抗肿瘤干细胞药物，将其包载于聚乙二醇-神经酰胺胶束中，有效杀伤肿瘤干细胞。

盐霉素是一类广谱抗菌药，临床上主要用于预防和治疗家畜、家禽的球虫病，还常作为饲料添加剂在动物生产中长期应用。盐霉素(Salinomycin,SAL)又叫沙利霉素、优素精、萨里诺马辛，它是由白色链球菌(Streptomycesaldus)经发酵培养产生的一种一元羧酸聚醚类离子载体型抗生素类，具有杀菌、抑菌、抗球虫的作用,对大多数革兰氏阳性菌有抑制作用。最近研究显示，盐霉素不仅可以用于牲畜的抗球虫病，对乳腺肿瘤干细胞也具有很强的杀伤作用。2009年，《Cell》上发表文章，发现从16,000个化合物中筛选得到的盐霉素能高选择性杀死小鼠身上的人乳腺癌CSC，并且其效力比传统化疗药物紫杉醇高100倍。后续研究发现，盐霉素不仅对乳腺癌CSC具有杀灭作用，对其他许多肿瘤干细胞(肝癌，前列腺癌)均具有杀灭作用。盐霉素成为一种广谱抗肿瘤干细胞药物，受到研究人员的广泛关注，表现出很强的临床应用前景。

尽管盐霉素是一种有效的抗肿瘤干细胞药物，然而其对普通肿瘤细胞仍然有待加强，而且其毒副作用较大，这两个缺点导致了盐霉素的临床应用受到严重阻碍。联合给药是一种将多种化疗药物进行联合的给药方式，临床治疗常常需要联合给药才能达到提高化疗药物疗效和降低化疗药物毒副作用。而神经酰胺(Ceramide)是一种由鞘氨醇和脂肪酸构成的脂质分子，具有显著的化疗增敏效果。多项研究显示其能显著增强化疗药物的治疗效果，我们前期研究结果显示聚乙二醇化神经酰胺(PEG-ceramide)能形成胶束结构，胶束是一种表面活性剂分子在其浓度超过临界值后形成特殊聚集体的形状与分子在其中的空间排布的纳米药物。在水溶液中，分子的亲水基向外伸向水相，疏水基则以范德华力紧密排列。