[发明专利]5-氟尿嘧啶组合物及其在制备抗肿瘤注射剂中的应用

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体而言，涉及一种抗肿瘤药物的临床新应用，尤其涉及一种含5-氟尿嘧啶的药物组合物及其在制备抗肿瘤注射剂中的应用。

背景技术

5-氟尿嘧啶（5-Fu，分子式：C4H3FN2O2）属于广谱抗肿瘤药物，可通过多种途径、多种代谢产物干扰肿瘤细胞的核酸代谢，主要的作用机制是：氟尿嘧啶在体内经酶转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷，与胸腺嘧啶核苷合成酶的活性中心形成共价结合，使该酶的活性受到抑制，使胸腺嘧啶核苷生成减少，导致DNA的生物合成受阻；此外，它还可转变为三磷酸氟尿嘧啶核苷，以伪代谢物形式掺入RNA中，从而干扰RNA的正常生理功能，影响蛋白质的生物合成。近年来研究发现，氟尿嘧啶的活性代谢物5-氟尿嘧啶脱氧核苷及四氢叶酸可与胸腺嘧啶核苷合成酶形成三联复合物，阻止胸腺嘧啶核苷合成酶的活性发挥，从而抑制DNA的合成。

5-氟尿嘧啶注射液是临床常用药物之一，可治疗胃癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、绒毛膜上皮癌、恶心葡萄胎、膀胱癌、肺癌、皮肤癌、头颈部癌等。然而该药副作用大，主要不良反应有：1.恶心、食欲减退或呕吐，一般剂量多不严重，偶见口腔黏膜炎或溃疡，腹部不适或腹泻。周围血白细胞减少常见(大多在疗程开始后，2至3周内达最低点，约在3至4周后恢复正常)，血小板减少罕见。2.极少见咳嗽、气急或小脑共济失调等。3.长期应用可导致神经系统毒性。偶见用药后心肌缺血，可出现心绞痛和心电图的变化。4.过敏反应。另外，5-氟尿嘧啶是一种水中溶解度低的药物，分子量小，分子中有两个活泼的酰亚胺基，存在烯醇型互变异构，因此药物稳定性较差。

发明内容

为了解决5-氟尿嘧啶制剂稳定性不足的问题，本发明人通过对制剂处方的附加剂进行筛选时意外地发现，紫草酸的加入可增强5-氟尿嘧啶的抗癌功效，同时还可减少5-氟尿嘧啶的毒副作用。

基于上述研究成果，本发明的目的在于提供一种含5-氟尿嘧啶的药物组合物及其在制备抗肿瘤注射剂中的应用。具体地，本发明的目的是这样实现的：一种抗肿瘤的药物组合物，其中所述药物组合物中活性成分由紫草酸和5-氟尿嘧啶组成。

优选地，如上所述抗肿瘤的药物组合物，其中的活性成分中5-氟尿嘧啶与紫草酸的质量比为1：2-12。进一步优选地，如上所述抗肿瘤的药物组合物，其中的活性成分中5-氟尿嘧啶与紫草酸的质量比为1：4-6。再进一步优选地，如上所述抗肿瘤的药物组合物，其中的活性成分中5-氟尿嘧啶与紫草酸的质量比为1：4.5。

本发明所述抗癌细胞转移的药物组合物通过注射给药后即可发挥药效，因此将其制备为注射剂，所述的注射剂包括注射液、冻干粉针剂。

本发明在试验中构建了小鼠人肝癌细胞转移瘤模型，发明人选择低剂量5-氟尿嘧啶、紫草酸作为单药对照，通过腹腔注射的方式给药，通过观察小鼠皮毛、食欲、活动状况，对刺激的反应及体重变化情况，评价化疗毒副反应及生存质量。连续给药18天后处死动物，并解剖称瘤块重量，计算肿瘤抑瘤率。通过实验期间精神状态、活动状况、对刺激的反应、体重下降幅度、食欲和脱毛等6项指标的观察，结果显示，紫草酸组和联合治疗组小鼠未见明显的药物毒副反应，生存质量好；其次为模型对照组；5-氟尿嘧啶组药物毒副反应明显，生存质量最差。联合治疗组小鼠药物毒副反应明显低于5-氟尿嘧啶组，表明联合治疗可以降低5-氟尿嘧啶的毒副反应。其次，接种后的所有小鼠成瘤率100%，实验结束后联合治疗组的平均瘤重为(0.53±0.29)g，均明显低于紫草酸组(P＜0.01）和5-氟尿嘧啶组(P＜0.05），其抑瘤率达72.25%，明显高于紫草酸组和5-氟尿嘧啶组。因此，本发明还提供一种组合物的制药新用途，即由紫草酸和5-氟尿嘧啶组成的活性成分组合物在制备抗肿瘤的药物中的应用。优选由紫草酸和5-氟尿嘧啶组成的活性成分组合物在制备抗肝癌的药物中的应用。

5-氟尿嘧啶存在毒性大，缺乏药理活性的专一性，对正常组织，特别对生长旺盛的消化道黏膜上皮组织，骨髓造血组织以及毛囊等同样有损害和抑制分裂等副作用，因此临床上常常不得不被迫停药，贻误治疗时机。为了提高抗癌药物的疗效、降低毒副反应，发明人创造性地采用紫草酸联合5-氟尿嘧啶进行试验研究，研究结果表明：紫草酸可以与5-氟尿嘧啶产生明显的协同效应，抑制肝细胞癌生长，减轻化疗副作用、增强小鼠免疫力最终达到治疗肿瘤的目的，从而不仅为紫草酸联合5-氟尿嘧啶的临床应用提供了实验基础，也为晚期肝癌患者，特别是不能耐受5-氟尿嘧啶正常剂量的患者提供一种简便有效的治疗手段。

具体实施方式