[发明专利]一种抗血管生成多肽[D-Ala1]AS16

说明书

本发明属于生物制药技术领域，具体涉及一种具有抗血管生成作用的多肽[D‑Ala¹]AS16。该多肽结构中含有16个氨基酸，分子量为1683.0，具体氨基酸序列为D‑ATWLPPRAANLLMAAS。相较于现有AS16多肽，表现出较好地通过抑制肿瘤新生血管生成从而抑制肿瘤的生长的效果，而且肿瘤抑制率及生物体存活期也得到了较为明显地改善；长期毒理实验结果表明，本发明所提供的多肽[D‑Ala¹]AS16能够减慢大鼠的体重增长速度；恢复期后，大鼠体重恢复正常。因而总体而言，多肽[D‑Ala¹]AS16在未来肿瘤治疗药物的应用中表现出了较好地前景。

技术领域

本发明属于生物制药技术领域，具体涉及一种具有抗血管生成作用的多肽[D-Ala¹]AS16。

背景技术

血管生成是在原有血管内皮细胞的基础上形成新血管的自然过程。研究表明，实体瘤的生长依赖于新生血管生成，血管生成在肿瘤生长和转移过程中起着非常重要的作用，不仅可以为肿瘤生长和转移提供必需的氧气和营养物质，而且可以排泄代谢产物。抗肿瘤血管生成疗法具有很多优点：①具有高效性，破坏少量的血管可使依靠其生长的大量的肿瘤细胞发生缺血性坏死；②血管细胞无或少突变，不易产生耐药性，可长期用药；③广泛的抑瘤谱，不同肿瘤的血管内皮细胞往往表达相同的特异性蛋白分子，针对这种蛋白分子的一种疗法就可能适用于多种肿瘤；④药物易于到达靶细胞，血管内皮细胞直接暴露于血液中，药物能直接发挥作用。

内皮细胞受体酪氨酸激酶VEGF-R2和Tie-2，及其配体血管内皮生长因子（VEGF）和血管生成素Ang1和Ang2，在血管生成中起着重要作用。通过封闭 VEGF受体途径或者封闭Tie-2受体途径，都能抑制肿瘤血管生成和肿瘤生长，并且抑制VEGF受体传导途径不能被Tie-2传导途径所补偿，反之亦然，两个途径相对独立，且同样重要；即同时抑制由VEGFR-2和Tie-2介导的信号通路比单独抑制其中一条通路有更强的维持正常血管及肿瘤相关血管完整和稳定的能力。

AS16作为一种由VEGFR2受体拮抗剂ATWLPPR（V1肽）和Tie2受体拮抗剂NLLMAAS（V2肽）通过柔性连接子（A-A）连接的多肽，在现有专利中已得到较为充分公开（CN101830971，一种新型抗肿瘤血管生成多肽）。但是作为一种多肽类药物，由于其分子量较小，在生物体内容易被酶降解，半衰期短，因而治疗效果容易受到较大影响，同时其对于抑制肿瘤新生血管生成的作用效果也存在进一步提升的空间。

发明内容

本发明主要目的是在现有AS16多肽基础上，通过对其研究改造，获得了一种新的多肽[D-Ala¹]AS16，相较于原有的AS16多肽，新的多肽[D-Ala¹]AS16在生物体内的半衰期得到了明显延长，而且抗肿瘤血管生成作用效果得到了明显提升。

下面对本发明的技术方案详细介绍如下。

一种抗血管生成多肽[D-Ala¹]AS16，含有16个氨基酸，分子量为1683.0，序列如序列表SEQ ID NO.1所示，具体氨基酸序列为：

D-Ala -Thr-Trp-Leu-Pro-Pro-Arg-Ala-Ala-Asn-Leu-Leu-Met-Ala-Ala-Ser；即

D-ATWLPPRAANLLMAAS；

其中所述D-Ala、D-A代表该多肽序列中第一个氨基酸丙氨酸为D-构型；

所述AS16为现有专利中已公开的（申请号：2010101722261，公开号：CN101830971A，一种新型抗肿瘤血管生成多肽，在该专利中为V3肽）多肽序列，与现有多肽序列相比，其主要区别在于在本申请中第一个氨基酸丙氨酸由L-构型替换为D-构型。