[发明专利]脊髓损伤治疗剂

说明书

本申请是申请日为2008年2月28日，申请号为200880004651.0，发明名称为“脊髓损伤治疗剂”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及脊髓损伤治疗剂，更具体地说，涉及以肝细胞生长因子(以下简称为“HGF”)蛋白质作为有效成分的脊髓损伤治疗剂。本发明还涉及以HGF蛋白质作为有效成分的脱髓鞘疾病治疗剂。

背景技术

术语“脊髓损伤”(SCI、spinalcordinjury)指的是在由于例如交通事故或从高处跌落引起的脊椎脱臼骨折等外伤对脊髓实质造成损伤的部位以下呈现末梢的运动、感觉和植物性神经系统麻痹的临床状态。

目前，脊髓损伤患者的数量在日本约为100,000人，在美国约为250,000人。每年，此类患者的数量在日本至少增加5,000人，在美国至少增加10,000人。

随着近年医疗的进步，损伤后的存活率升高，为了抑制障碍的发展而进行的脊髓损伤的重建手术的方法也取得显著进步。因此，在抑制继发性神经学恶化方面开始取得成功。进一步地，由于康复技术的进步和支持装置(电动轮椅等)的开发，患者的日常生活活动(ADL)得到改善。然而，由于缺乏从根本上治疗脊髓损伤自身(即，保护神经防止神经损伤和神经再生)的有效方法，目前存在众多不能自主排尿、排便、进行体力劳动或步行的患者。

HGF最初被确定为对成熟肝细胞强的丝裂原，在1989年被基因克隆(非专利文献1、2)。尽管HGF作为肝细胞生长因子被发现，但根据在包括基因敲除/基因敲入小鼠技术的表达和机能分析上的近来的大量研究，还发现HGF为新的神经营养因子(非专利文献3、4)。

在专利文献1中，公开了在行为学和组织学上对于HGF基因对帕金森病模型大鼠的效果的实施例。其中呈现出的实验结果表明，HGF基因的在先给药对保护中脑黑质中的多巴胺神经元免受神经毒素6-羟多巴胺(6-OHDA)的影响具有效果。该专利文献1还表明，基于这些实验结果，HGF基因不仅能够用于帕金森病的治疗，还可用于包括阿尔茨海默病、脊髓小脑退行性变、多发性硬化、纹状体黑质变性(SND)、脊髓性肌萎缩(SMA)、亨廷顿舞蹈病、夏伊-德雷格综合征、腓骨肌萎缩症(CMT)、弗里德赖希共济失调、重症肌无力、烟雾病、淀粉样变性、皮克病、亚急性脊髓视神经病、皮肌炎/多肌炎、克-雅氏病、白塞综合征、系统性红斑狼疮(SLE)、结节病、结节性动脉外膜炎(PN)、后纵韧带骨化、弥漫性脊椎管狭窄、混合性结缔组织病(MCTD)、糖尿病末梢神经炎和缺血性脑血管病(例如脑梗死、脑出血)的其它神经疾病的治疗，作为这种神经疾病之一，还举出脊髓损伤。

然而，6-OHDA为对合成儿茶酚胺类的神经细胞(具体地说，为去甲肾上腺素产生神经细胞、肾上腺素产生神经细胞和多巴胺产生神经细胞)具有特异性的效果的特殊的合成毒素，而且对在以上列出的大多数疾病中据报导被变性或杀死的神经细胞不表现出任何毒性。因此，不可能根据6-OHDA具有神经细胞死亡抑制效果来预测对包括脊髓损伤的上述疾病产生的效果。此外，上述专利文献1未记载给予HGF蛋白质带来的治疗效果。

非专利文献5中记载了，将整合HGF基因(HGF表达病毒载体)的病毒载体注入到大鼠第十胸椎的脊髓内，然后在相同部位制造脊椎挤压伤，之后，在运动机能的评价时观察下肢运动机能的恢复。

然而，尽管脊髓损伤通常由事故等中受到的外伤引起，但在非专利文献5中，在胸椎挤压伤之前3天注入HGF表达病毒载体。明显不可能以这种方式预测事故的发生和损伤部位、并预先局部给予HGF表达病毒载体。

此外，脊髓损伤患者的状态在受伤后72小时有可能不稳定，可能很难插入用于鞘内给药的导管。因此，决定适当的给药时间是重要的。

进一步地，还存在许多可想象的问题，例如控制在通常的基因治疗中蛋白质表达量的困难性、由于重复给药而使一部分基因表达载体存在触发免疫应答的危险、以及一部分基因表达载体存在将基因导入到基因组中的可能性。

包括脊髓神经的有髓神经的神经纤维被由称为髓磷脂的脂蛋白的层形成的鞘覆盖。该髓鞘发挥作为神经纤维的绝缘体的作用，通过有髓神经能够进行跳跃传导。将该髓鞘的破坏称为脱髓鞘。当发生脱髓鞘时，由于神经传递的显著缓慢而引起多种神经症状。伴有这种脱髓鞘的疾病通常称作脱髓鞘疾病，代表性地包括例如多发性硬化。脊髓损伤也通常伴有脱髓鞘。