[发明专利]一种Ⅳ型胶原酶抑制剂及合成方法

说明书

一种Ⅳ型胶原酶抑制剂，化学通式如下，R₁=呋喃环，苯环；X=CH₂，O；n=0,1；m=0，1；R₂，R₃，R₄，R₅为F，Cl，I，NO₂，OCH₃,1至5个碳原子的直链或支链烷烃。本发明还涉及到该Ⅳ型胶原酶抑制剂的合成方法，所设计的化合物均为小分子拟肽类化合物，合成工艺路线短，原材料易得，生产成本低。。

技术领域

本发明涉及一种Ⅳ型胶原酶抑制剂及合成方法。

背景技术

基质金属蛋白酶是一类典型的含金属锌离子的蛋白酶，其活性催化中心含有催化锌离子。基质金属蛋白酶可由成纤维细胞、软骨细胞、成骨细胞、中性粒细胞或巨噬细胞产生，也可由肿瘤细胞产生。内源性组织抑制剂通过调节金属蛋白酶的活性而维持机体的内环境稳定。因此，基质金属蛋白酶表达增加或基质金属蛋白酶与组织抑制剂失衡将导致疾病，如肿瘤转移、类风湿性关节炎多发性硬化症等。研究发现基质金属蛋白酶抑制剂能抑制肿瘤的生长及转移。基底膜主要由Ⅳ型胶原组成并能阻止肿瘤细胞的侵袭。Ⅳ型胶原酶通过分解基底膜血管而使肿瘤细胞发生侵袭和转移。所以Ⅳ型胶原酶抑制剂能有效的阻止肿瘤细胞的侵袭和转移，Ⅳ型胶原酶抑制剂是寻找和开发抗肿瘤物的新领域。

发明内容

本发明的目的是提供一种Ⅳ型胶原酶抑制剂及合成方法。

本发明是这样来实现的，其化学通式如下，

R₁＝呋喃环，苯环；X＝CH₂，O；n＝0,1；m＝0，1；R₂，R₃，R₄，R₅为F，Cl，I，NO₂，OCH₃,1至5个碳原子的直链或支链烷烃。

本发明的合成方法步骤是：

(1)5-(2,4-二氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺的制备：将2,4-二氯苯甲酸、硫代氨基脲、POCl₃放于带有回流装置的圆底烧瓶中，回流反应1h，冷却至室温，用恒压滴液漏斗缓慢向圆底烧瓶中加入水，回流反应4h，冷却至室温，用氢氧化钠溶液调PH值，用循环水式真空泵趁热抽滤，固体用乙醇重结晶，干燥后得目的物。

(2)N-[2-[5-(2,4-二氯苯基)-1,3,4-噻二唑]]-2-呋喃酰胺的制备：将糠酸、氯化亚砜放于带回流装置的圆底烧瓶中，回流反应2h，放置室温，旋转蒸发器除去剩余的氯化亚砜，用无水二氯甲烷洗2次。冰浴下缓慢滴入含有5-(2,4-二氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺、无水三乙胺，二氯甲烷做溶剂的圆底烧瓶中，室温密封反应过夜，旋干，固体依次用水、1mol/L HCl、水、饱和碳酸氢钠、水、乙醇洗，干燥，用DMF、水重结晶，得固体目的物。

本发明的优点是：所设计的化合物均为小分子拟肽类化合物，合成工艺路线短，原材料易得，生产成本低。

具体实施方式

实施例：

(1)5-(2,4-二氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺的制备：

将9.74g(50mmol)2,4-二氯苯甲酸、4.65g(50mmol)硫代氨基脲、13ml POCl₃放于带有回流装置的圆底烧瓶中，在75℃下回流反应1h，冷却至室温，用恒压滴液漏斗缓慢向圆底烧瓶中加入55ml水，于110℃回流反应4h,冷却至室温，用50％氢氧化钠溶液调PH值至8，用循环水式真空泵趁热抽滤，固体用乙醇重结晶，干燥后得浅黄色目的物6.21g，产率：50.36％；mp:154-156℃.