[发明专利]一种新型喹唑啉衍生物LU1501及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体地涉及一种新型喹唑啉衍生物LU1501及其制备方法和应用。

背景技术

恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，近20年来，我国肿瘤死亡率上升了29.42％。在35至59岁的中壮年人群中，肿瘤已列居各类死因之首。有数据显示：我国肿瘤发病率约为200/10万人，每年新发病例约220万人以上，在治患者约600万人以上。肿瘤的治疗方法有手术治疗，放射治疗和化学治疗。目前，化学治疗仍然是临床治疗肿瘤的主要手段。寻找抗肿瘤药物是新药研究的热点之一。近些年来，4-氨基喹唑啉类化合物因具有优良的生物活性，备受人们的广泛关注，成为生物学界和化学界学者们研究的热点。它们对EGF受体或PDGF受体酪氨酸激酶产生较好的抑制作用，表现出具有抗肺癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、胆囊癌和前列腺癌等的功效，抗菌，抗HIV，抗炎，治疗糖尿病等作用，如吉非替尼、厄洛替尼、二甲苯磺酸拉帕替尼等上市药物。发明人发现，N-[(4-氟苯基)甲基]-4-N-{7-甲氧基-6-[(2-吡咯烷-1-基)羟乙基]喹唑啉-4-基}苯-1,4-二胺有一定抗肿瘤活性，发明人提出与N-[(4-氟苯基)甲基]-4-N-{7-甲氧基-6-[(2-吡咯烷-1-基)羟乙基]喹唑啉-4-基}苯-1,4-二胺或者该化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或者药物前体或者立体异构体或者互变异构体或者代谢物相关的发明。

发明内容

发明目的：为解决现有技术中存在的问题，本发明提供一种新型喹唑啉衍生物LU1501，其化学命名为N-[(4-氟苯基)甲基]-4-N-{7-甲氧基-6-[(2-吡咯烷-1-基)羟乙基]喹唑啉-4-基}苯-1,4-二胺，其对MCF-7、SK-BR-3、A549、HCT116、U-118MG、U-87MG、MDA-MB-468七株肿瘤细胞增殖具有抑制活性。

技术方案：为实现上述技术目的，本发明提供了一种新型喹唑啉衍生物LU1501，其化学命名为N-[(4-氟苯基)甲基]-4-N-{7-甲氧基-6-[(2-吡咯烷-1-基)羟乙基]喹唑啉-4-基}苯-1,4-二胺，其结构式如下所示：

本发明进一步提出了上述新型喹唑啉衍生物LU1501的制备方法，包括如下步骤：

S1：在氮气保护下，向SOCl₂中缓慢滴加DMF催化，然后加入7-甲氧基-4-氧-3,4-二氢喹唑啉-6-基乙酸酯，60～100℃加热3～6小时，反应生成化合物(1)，即4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯；

S2：将化合物(1)在冰浴下边搅拌边缓慢滴加氨甲醇溶液，反应液在10℃以下，边搅拌边反应30分钟以上，过滤，滤渣用乙醚洗涤，得到还原产物化合物(2)，即4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-醇；

S3：在氮气保护下，将化合物(2)与N-(2-羟乙基)吡咯烷、PPh₃溶解于四氢呋喃，在冰浴下边搅拌边分批加入DTAD，反应6小时以上，生成化合物(3)，即4-氯-7-甲氧基-6-[(2-吡咯烷-1-基)羟乙基]喹唑啉；

S4：氩气保护下，将1-氟-4-硝基苯、4-氟苯基甲胺和碳酸钠以DMSO溶解，100～120℃搅拌反应4～12小时，生成化合物(4)，即N-[(4-氟苯基)甲基]-4-硝基苯胺；

S5：在氮气保护下，以二氯甲烷为溶剂，在冰浴条件下将化合物(4)分批加入Boc₂O，然后加入DMAP催化，搅拌反应4～12小时，进行仲胺基Boc保护，生成化合物(5)，即N-[(4-氟苯基)甲基]-N-(4-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯；

S6：将化合物(5)溶于甲醇，加入10％Pd/C催化，通入H₂，搅拌反应4～12小时，还原成化合物(6)，即N-(4-氨基苯基)-N-[(4-氟苯基)甲基]氨基甲酸叔丁酯；

S7：氮气保护下，将化合物(6)与化合物(3)溶于异丙醇，在对甲苯磺酸催化下，80～100℃搅拌反应3～12小时，生成化合物(7)，即N-[(4-氟苯基)甲基]-N-4-{7-甲氧基-6-[(2-吡咯烷-1-基)羟乙基]喹唑啉-4-基}氨基苯氨基甲酸叔丁酯；

S8：将化合物(7)溶于二氯甲烷/三氟乙酸混合溶剂，25～45℃下搅拌1～6小时，脱除Boc，生成化合物(8)，即N-[(4-氟苯基)甲基]-4-N-{7-甲氧基-6-[(2-吡咯烷-1-基)羟乙基]喹唑啉-4-基}苯-1,4-二胺。