[发明专利]一种琥珀酸多西拉敏新晶型及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属医药领域，具体涉及一种乙醇类抗组胺药物琥珀酸多西拉敏的新晶型及其制备方法和应用。

背景技术

琥珀酸多西拉敏属乙醇类抗组胺药物，具有抗组胺作用、抗胆碱作用和显著的镇静安眠作用，其适用于多种过敏性皮肤病、枯草热、过敏性鼻炎、哮喘性支气管炎等；由于其可通过抑制中枢神经系统来产生睡意，因此也被用来作为安眠药针对失眠的短期性治疗。

1978年10月FDA批准CHATTEM公司的琥珀酸多西拉敏25mg片剂上市，用于帮助减轻入睡困难。1979年成为OTC(非处方药)。1996年9月批准，2004年8月LNK公司作为仿制药正式上市。琥珀酸多西拉敏作为辅助治疗睡眠的OTC抗组胺药物，其临床安全有效、总体反应率高、耐受性好。

现有的琥珀酸多西拉敏的文献多局限于合成工艺，而尚未有晶型的报道。近年来，药物分子的多晶型现象越来越引起科学家的注意。由于不同的多晶型态在稳定性、解离度、生物利用度上等有着很大的差别，因此有必要对药物分子进行尽可能多的多晶型研究，以确保获得最佳的晶形，从而获得更高的稳定性、解离度、生物利用度等，从而产生更高的生物活性。CN201310456159和CN201010275180等专利公开了琥珀酸多西拉敏的合成路线，在实施例中制备得到的琥珀酸多西拉敏的熔点在101℃～103℃范围内，但没有公开该晶型的X粉末射线衍射(XRPD)图谱也未报道琥珀酸多西拉敏可以何种晶型形式存在。本发明的目的之一在于公开了一种易于制备、稳定性好、纯度高、重现性好的琥珀酸多西拉敏晶型A及其制备方法。对琥珀酸多西拉敏的工业化生产具有重要意义。

发明内容

本发明公开了一种稳定性好、纯度高、重现性好的式(I)琥珀酸多西拉敏的结晶形态，以下称为晶型A，还公开了琥珀酸多西拉敏晶型A的制备方法。

本发明所述的琥珀酸多西拉敏晶型A的X射线粉末衍射图在11.0°(±0.2°)、11.5°(±0.2°)、11.9°(±0.2°)、12.6°(±0.2°)、16.8°(±0.2°)、17.3°(±0.2°)、18.5°(±0.2°)、19.6°(±0.2°)、20.1°(±0.2°)、20.5°(±0.2°)、21.4°(±0.2°)、21.6°(±0.2°)、22.3°(±0.2°)和24.3°(±0.2°)2θ角有特征峰。

进一步的，使用Cu-Kα辐射检测的X射线粉末衍射图谱中，具有以下特征峰，其2θ角度值及相对强度如下表所示：

本发明所述的琥珀酸多西拉敏晶型A具有如附图1所示的X粉末衍射图谱。

本发明所述的琥珀酸多西拉敏晶型A，如图3所示，差示扫描量热法分析图谱显示在约105.8～106.5℃处有吸热峰，表明其在约105.8℃左右开始熔融，出现吸热峰。

本发明所述的琥珀酸多西拉敏晶型A具有如图2、图3所示的热重分析图谱和差示扫描量热法分析图谱。

本发明所述的琥珀酸多西拉敏晶型A具有如图4所示的红外吸收光谱，其在23421.4，3029.2，2975.5，2937.4，2888.0，2464.8，1913.9，1721.0，1625.6，1471.9，1421.9，1313.5，1181.2，995.3，926.9，702.8，627.6处有吸收峰。

本发明同时提供一种制备琥珀酸多西拉敏晶型A的方法，该方法包括：

(a)将琥珀酸多西拉敏加热溶于一种溶剂中，配置成饱和溶液；所述有机溶剂选自乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯；

(b)缓慢降至0-30℃，析出固体，过滤干燥得到琥珀酸多西拉敏新晶型A。

本发明所述以上两种制备方法，步骤(b)中使用的溶剂量与步骤(a)中所用溶剂量体积比为(1.5-10)：1，优选(2-5)：1。

本发明所述以上两种制备方法，步骤(a)加热温度为40-70℃，步骤(b)析晶温度为0-25℃。

一种药用组合物，该组合物包含药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体与琥珀酸多西拉敏晶型A化合物相混合。

所述琥珀酸多西拉敏晶型A在生产抗组胺药物或者生产用于预防、治疗过敏性皮肤病、枯草热、过敏性鼻炎、哮喘性支气管炎、失眠药物的用途。

本发明所提供的制备琥珀酸多西拉敏晶型A的方法，操作简单、重现性好，得到晶型A纯度高、稳定性好，可满足大规模工业化生产。

附图说明

图1为琥珀酸多西拉敏晶型A的X粉末衍射图谱；