[发明专利]一种第十因子抑制剂及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种第十因子抑制剂及其制备方法和应用，所述第十因子抑制剂具有通式Ⅰ的结构，本发明抑制剂以alpha‑氨基酸为模板，分别通过酰胺、氨基甲酸酯、或则脲为支链形成一系列结构新颖的化合物，这类化合物可以有效地与第十因子结合，阻止血栓的形成。

技术领域

本发明涉及医药发明领域，具体涉及一种第十因子(FXa)抑制剂及其制备方法和应用。

背景技术

血栓是血液成分在血管或心脏内膜表面形成的血液凝块或沉积物，它可以发生在血管中的任何地方，导致血液流动停止。血栓栓塞性疾病的表现从头到足都有，脑血管血栓可使患者出现一侧肢体功能障碍，即偏瘫、失语、视觉和感觉障碍、昏迷，可致残、致死。心脏血管的血栓形成，即状动脉血栓形成，可导致严重的心绞痛，甚至心肌梗死。据世界卫生组织(WHO)统计，全球每年约有1,200万人死于脑血栓、脑梗死、心肌梗死、冠心病、动脉硬化等疾病，接近世界总死亡人数的1/4。

抗血栓药物主要包括抗凝血药、抗血小板聚集药和溶血栓药，其中,抗凝血药物和抗血小板聚集药物在临床上有着较广泛的应用。在抗凝血药物中，华法林(walfrin),肝素(heprin)和低分子量肝素主导了半个多世纪并在抗血栓药物中占有一席之地。抗血小板聚集的药物有阿司匹林(aspirin)和氯吡格雷(clopidogrel)，这些最常用的抗血栓药物最大的副作用是引起出血，其中阿司匹林和氯吡格雷如用量不足还会导致复发性血栓形成。肝素诱导的血小板减少症和华法林带来的皮肤坏死等，更多的是，华法林治疗窗口窄、起效慢、需较频繁的血液监测来调整剂量以及它与多种食物或药物间存在相互作用而使其在临床应用中受到限制。

新的药物靶点主要基于寻找参与血凝级联反应(coagulation cascade)各种因子的抑制剂上，第十因子位于凝血级联反应中内在途径和外在途径的交汇处，抑制第十因子一方面能有效抑制新鲜凝血酶因子的大量形成而阻断凝血级联反应，另一方面因其不干扰血液中已经存在的凝血酶因子而减少出血风险。

近年来，开发焦点逐渐集中到第十因子，已经研发出的第十因子抑制剂有：

Daiichi药物公司的苯甲脒衍生物DX-9065a(Nagahara T,Yokoyama Y,InamuraK,et al.Dibasic(amidinoaryl)propanoic acid derivatives as novel bloodcoagulation Factor Xa inhibitors.J Med Chem 1994；37:1200-7)；

Sanofi-Aventis药物公司的otamixaban(Guertin KR,Gardner CI,Klein SI,etal.Optimization of the beta-aminoester class of Factor Xa inhibitors.Part 2:identifi cation of FXV673as a potent and selective inhibitor with excellentin vivo anticoagulant activity.Bioorg Med Chem Lett 2002；12:1671-4)；

DuPont药物公司的razaxaban(Quan MI,Lam PY,Han Q,et al.Discovery of1-(3′-aminobenzisoxazol-′-yl)-3-trifluoromethyl-N-[2-fluoro-4-[(2′-dimethylaminomethyl)imidazol-1-yl]p henyl]-1H-pyrazole-5-carboxamidehydrochloride(razaxaban),a highly potent,selective,and orally biovailableFactor Xa inhibitor.J Med Chem 2005；48:1729-44)；

近年被批准上市的抗血栓药物有：