[发明专利]甲磺酸沙喹那韦三甲基壳聚糖微球及其制备方法

说明书

本发明公开了一种甲磺酸沙喹那韦三甲基壳聚糖微球，包括甲磺酸沙喹那韦和三甲基壳聚糖，其中甲磺酸沙喹那韦与载体材料的投料质量比为1:5‑2:5，所述制得的甲磺酸沙喹那韦三甲基壳聚糖微球的粒径为2 um ‑10um。本发明得到的甲磺酸沙喹那韦三甲基壳聚糖微球，其技术效果是将甲磺酸沙喹那韦包载于三甲基壳聚糖微球中，制备工艺简单，无其他辅料，且具有较高的药物含量；使用季铵化程度为30%的三甲基壳聚糖为载体材料，促进药物在胃肠道的吸收，提高药物的生物利用度。甲磺酸沙喹那韦三甲基壳聚糖微球在酸性介质（0.1mol/L HCl溶液）中和近中性介质（pH=7.4 PBS磷酸缓冲液）中均可持续释放，有利于药物在胃肠道的吸收。

技术领域

本发明涉及一种药物制剂领域技术，特别是甲磺酸沙喹那韦三甲基壳聚糖微球及其制备方法。

背景技术

目前，沙喹那韦是FDA批准上市的第一个治疗艾滋病(HIV)的蛋白酶抑制剂，对HIV-1和HIV-2蛋白酶有强大的抑制作用，对急慢性感染细胞都有抗病毒活性。它具有低毒，高效、高选择性的特点，是目前国内获准生产的九种抗艾滋病药物之一，销售情况良好，与其它抗HIV药物配合使用，可以显著降低患者体内的病毒数量，亦可降低与艾滋病有关的感染几率。但是沙喹那韦水在水中不溶，临床使用甲磺酸沙喹那韦(MSQU)制成口服剂型，但通常情况下其生物利用度仅为4％，两大主要影响因素是：一、水溶性差，严重影响了溶出及吸收；二、广泛的首过效应。

三甲基壳聚糖(TMCS)是壳聚糖三甲基化季铵衍生物,具有与壳聚糖相似的优点，如具有生物相容性和生物可降解性，对皮肤和黏膜无刺激，并且能促进药物在胃肠道吸收的能力：能与小肠表皮细胞作用,能介导暂时开放细胞紧密连接，增强蛋白在黏膜表面的吸收，促进细胞旁路转运。但是比壳聚糖更为优越的是，它不管在酸性还是在中性、碱性环境中都携正电荷，具有良好的溶解性，因此在肠道中，也能够促进药物吸收；另外具有对肠道黏膜的粘附性，能增加药物与肠道的接触时间。壳聚糖在肠道中不能溶解，则严重影响了它的促吸收功能。

发明内容

本发明的目的是为了解决上述现有技术的不足而提供一种甲磺酸沙喹那韦三甲基壳聚糖微球及其制备方法，通过三甲基壳聚糖的包覆以提高甲磺酸沙喹那韦在胃肠道的吸收能力，进而提高其生物利用度。

为了实现上述目的，本发明所设计的甲磺酸沙喹那韦三甲基壳聚糖微球，包括甲磺酸沙喹那韦和三甲基壳聚糖，其中甲磺酸沙喹那韦与载体材料的投料质量比为1:5-2:5，所述制得的甲磺酸沙喹那韦三甲基壳聚糖微球的粒径为2um-10um。

为了促进药物在胃肠道的吸收，提高药物的生物利用度，所述三甲基壳聚糖的季铵化程度为30％。其中三甲基壳聚糖是由实验室制备而得，以壳聚糖为原料，采用传统的方法合成。当然根据文献也能合成更高季铵化程度的三甲基壳聚糖，但考虑到季铵化程度越高，细胞的毒性越大；而季铵化程度太低，水溶性不佳，故采用季铵化30％的三甲基壳聚糖。

所述三甲基壳聚糖的分子量为100kDa或者600kDa。这是因为原料壳聚糖是市场上(浙江金壳药业有限公司，属于华东地区最大的壳聚糖供应商)购得，最常用的分子量段就是10万、60万、120万等这样的品种，所以制备出来的三甲基壳聚糖也是这样的分子量段，而不是连续的。同时经过实验发现，分子量越大，药物越不容易包进去，120万的壳聚糖包载的药物太少，不适合药用。

一种甲磺酸沙喹那韦三甲基壳聚糖微球的制备方法，具体包括以下步骤：

步骤A、将三甲基壳聚糖溶于蒸馏水中，得到三甲基壳聚糖水溶液，其中三甲基壳聚糖的浓度为5.5mg/mL～11mg/mL；

步骤B、将甲磺酸沙喹那韦溶于蒸馏水中配成甲磺酸沙喹那韦饱和溶液，其饱和溶液浓度为2.2mg/mL；

步骤C、将上述甲磺酸沙喹那韦饱和溶液与三甲基壳聚糖水溶液进行混合；