[发明专利]多环类PI3K抑制剂

说明书

1、技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种新的磷脂酰肌醇-3-羟激酶抑制剂化合物、 其立体异构体或其药学上可接受的盐，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物 组合物、制剂，以及这些化合物在制备治疗和/或预防细胞增殖性疾病药物中的用途。

2、背景技术

PI3K-AKt-mTOR信号通路在生物体内众多细胞信号通路中占据相当重要的地位， 参与细胞调控如增殖、代谢、生长、分化、凋亡等多种生命活动，在炎症、肿瘤、代谢 类疾病和心血管疾病的发病机制中起着重要作用。该信号传导通路可以通过参与细胞自 噬以及抑制细胞凋亡等机制诱导肿瘤发生(Amin等，RoleofthePI3K/Akt,mTOR,and STK11/LKB1pathwaysinthetumorigenesisofsclerosinghemangiomaofthelung.,2008, 38-44.)。PI3K-AKt-mTOR信号通路中比较热门的三个蛋白是PI3K、AKt和mTOR，以 这三个蛋白作为抗肿瘤靶点的肿瘤治疗方案逐渐成为研究热点。

PI3K是细胞内重要的信号转导分子，根据PI3K的P110亚基结构特点和底物分子不 同可将其分为三大类，其中第Ⅰ类PI3K功能最为重要(下面所述PI3K指的都是第Ⅰ 类PI3K)。PI3K主要由催化亚基P110和调节亚基P85组成。PI3K可被生长因子、 细胞因子、激素等细胞外信号刺激激活。PI3K的激活可使膜磷酸肌醇磷酸化，催化肌醇 环上3位羟基生成3,4-二磷酸磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol-3,4-biphosphate，PI-3,4P2) 及3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol3,4,5-trisphosphate，PI-3,4,5P3)，它们均 可作为第二信使在细胞中传递信号，介导PI3K的多种细胞功能，如这些脂质产物可通 过与Akt的PH(pleckstrinhomology)区结合来激活Akt。肿瘤抑制基因RTEN (phosphataseandtensinhomologue)表达产物可诱导3-磷酸肌醇去磷酸化，从而可对PI3K 途径进行负调节。

通过抑制PI3K-AKt-mTOR信号通路发挥抗肿瘤作用的药物比较多，包括 PI3K/mTOR双重抑制，例如Dactolisib、VS-5584、PI-103、GSK1059615、SAR245409 等，这些药物大多处在临床实验阶段；也有单独的mTOR抑制剂，比如Rapamycin、 Everolimus、AZD8055等；然而，因mTOR抑制剂本身是一种免疫抑制剂，该抑制剂易 带来真菌或其他微生物的感染等副作用；除此之外，服用mTOR抑制剂后，部分患者还 会产生一种非特异性的肺部炎症—间质性肺炎。最近研究表示Rapamycin也易对 mTORC2的活性产生干扰，产生类似的症状，如糖耐量下降及胰岛素不敏感等。 PI3K-AKt-mTOR信号通路抑制剂中更优选药物是PI3K抑制剂，PI3K有亚型，其功能各 不相同，而抑制肿瘤细胞生长的最佳方案是有选择的对突变亚型进行抑制，突变率最高 的是PI3Kα，有研究报道，PI3Kα抑制剂也可以降低其他亚型抑制剂带来的血小板降低、 贫血、转氨酶增高等副作用(Brana&Siu,BMCMedicine,Clinicaldevelopmentof phosphatidylinositol3-kinaseinhibitorsforcancertreatment,2012,10-161)。但也有研究报 道，只抑制PI3Kα会导致胰岛素抵抗，带来高血糖等副反应(jiaS,LiuZ,ZhangS,etal, Nature,EssentialrolesofPI(3)K-P110βincellgrowth，metabolismandtumorigenesis,2008, 454:776-779.)。另有研究发现抑制PI3Kβ的突变有利于抑制由PTEN缺失引发的肿瘤 (KevinD.Courtney,RyanB.Corcoran,andJeffreyA.Engelman,journalofclinical oncology,2010,28,1075-1083.)，如果可以对PI3K的多种亚型同时产生抑制作用，则可以 产生多重治疗效果，对于针对该领域内的药物研发产生显著影响，并为临床多重疾病， 特别是肿瘤的治疗提供更多的选择。