[发明专利]西他沙星五元环侧链中间体的制备方法

说明书

本发明涉及一种西他沙星五元环侧链中间体的制备方法，包括以下步骤：原料1的酮羰基在醋酸铵或氯化铵存在下与氰基硼氢化钠或三醋酸硼氢化钠反应，所得产物的酰胺羰基用四氢铝锂还原，还原产物的游离氨基在碱的存在下与二碳酸二叔丁酯反应，所得产物的苯乙基在钯‑碳的存在下用甲酸或甲酸盐还原脱除，即得所述西他沙星侧链中间体(产物5)。该方法反应条件温和，对设备要求低，制备过程安全，立体选择性好，原料试剂廉价易得，制备成本低。

技术领域

本发明涉及制药及化学合成领域，特别是涉及一种西他沙星五元环侧链中间体的制备方法。

背景技术

西他沙星(sitafloxacin hydrate)化学名为7-[(7S)-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R,2S)-cis-2-氟环丙基]-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，是第一制药三共株式会社(Daiichi Sankyo)开发的一广谱喹诺酮类抗菌药，临床用其一水合物，用于治疗严重难治的感染性疾病。

西他沙星由于结构中含有一个顺式氟环丙胺基团，而具有良好的药代动力学特性，并可以减轻不良反应，其体外抗菌活性较大多数同类药物明显增强。西他沙星不仅显著增强了对革兰阳性菌的抗菌活性，而且对临床分离的许多耐氟喹诺酮类的菌株也具有抗菌活性。关于西他沙星体外抗菌活性的研究表明，西他沙星具有广谱抗菌作用，不仅对革兰阴性菌有抗菌活性，而且对革兰阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌)、厌氧菌(包括脆弱类杆菌)以及支原体、衣原体等具有较强的抗菌活性，对许多临床常见耐氟喹诺酮类菌株也具有良好杀菌作用。西他沙星口服吸收好、生物利用率大于70％，组织分布广，在中枢神经系统外的多种组织中的药物浓度均高于血清药物浓度，因此，西他沙星可望成为治疗呼吸道、泌尿生殖道、腹腔以及皮肤软组织等单一或混合细菌感染的重要药物。

西他沙星的结构式如下：

其中，侧链A由以下结构的中间体引入，该中间体为手性分子。

该中间体现有的合成方法主要有以下两种：

在上述两种合成方法中，第一种是经过叠氮化合物中间体，这种方法虽然产率较高，但叠氮化合物容易爆炸，存在安全隐患，这种风险在规模化生产时尤其突出；第二种方法是通过盐酸羟胺与酮羰基缩合然后再氢化还原来引入手性氮原子，这种方法的缺点是选择性差，收率低，导致成本居高不下。

发明内容

基于此，本发明的目的在于提供一种西他沙星五元环侧链中间体的制备方法，该方法安全高效、成本较低。

实现上述发明目的具体技术方案如下：

一种西他沙星侧链中间体的制备方法，包括以下步骤：

(1)原料1在醋酸铵或氯化铵的存在下与氰基硼氢化钠或三醋酸硼氢化钠反应，将酮羰基还原氨化得到中间体2；

(2)中间体2与四氢铝锂反应，将酰胺羰基还原得到中间体3；

(3)中间体3在有机碱的存在下与二碳酸二叔丁酯反应，得到氨基被叔丁氧羰基保护的中间体4；

(4)中间体4在钯-碳的存在下与甲酸或甲酸盐反应，还原脱除苯乙基得到产物5；

所述原料、中间体以及产物的结构式如下：

在其中一些实施例中，步骤(1)的反应溶剂为C₁-C₄醇，反应温度为-5℃-25℃，反应时间为1-16小时，原料1、醋酸铵以及氰基硼氢化钠的摩尔比为1:4-6:1-2。