[发明专利]胡椒碱在制备防治败血症药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于药物领域，具体涉及胡椒碱在制备防治败血症药物中的应用。

背景技术

胡椒碱(Piperine)是胡椒科植物提取的天然化合物，其分子式为C₁₇H₁₉NO₃；化学名称为(E,E)-1-[5-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-1-氧代-2,4-戊二烯基]-哌啶。白色晶体粉末。熔点130～133℃。溶于乙酸、苯、乙醇和氯仿，微溶于乙醚。其化学结构如下：

中医理论和实践表明，胡椒入胃大肠经，温中散寒，下气，消痰。可用于胃寒呕吐，腹痛泄泻，食欲不振，癫痫痰多。简单地说，胡椒可用于治疗胃肠不适和癫痫。胡椒碱在治疗结肠炎方面的用途，可见公开专利文件(申请公布号CN103690537A)。

败血症是一类因病原菌进入机体血液系统后，迅速繁殖并产生大量毒素，激发机体免疫系统产生过度炎症性反应的症状，致死率极高。目前临床上防治败血症的治疗主要采用注射抗生素的抗感染治疗和加强营养等支持性治疗为主。然而，由于抗生素的滥用，很多细菌产生了抗药性，削弱了抗感染治疗的效果。某些情况下，如肠道溃疡，在肠道尚未修复的情况下，有害细菌可持续进入机体。mTORC1(雷帕霉素靶蛋白)在维持机体免疫平衡中起着非常重要的作用，其负责整合环境信号和细胞内信号，如营养物质(如氨基酸和葡萄糖)、细胞应激、以及生长因子。在免疫低下的情况下，病人的代谢和吸收能力弱，mTORC1活性低，对细菌感染的免疫力低，容易发展成败血症。

研制有效的药物及阐明其抗败血症机制是败血症治疗的难点。抗败血症药物的研究得益于多种动物模型的建立，其中腹腔注射大肠杆菌DH5α小鼠模型有良好的稳定性和可重复性，能很好地用来研究药物抗败血症的机制。

发明内容

本发明的目的在于提供胡椒碱在制备防治败血症药物中的应用，胡椒碱可提高细胞mTORC1活性，增强组织巨噬细胞的功能，防治败血症。

本发明的目的通过下述技术方案实现：

胡椒碱可用于制备防治败血症的药物，将胡椒碱与谷氨酰胺、亮氨酸联用时，防治效果更好；

所述的防治败血症的药物还包含可接受的辅料和其他起配伍协同作用的有效成分；

所述的防治败血症的药物可以为各种剂型，如片剂、颗粒剂、胶囊、滴丸、缓释剂、口服液、注射剂等。

经研究发现，胡椒碱可上调细胞内mTORC1的活性，可上调氨基酸转运载体SLC7A5/SLC3A2在细胞表面的分布。在营养缺乏、氨基酸水平低下(如低水平的谷氨酰胺和亮氨酸)的情况下，胡椒碱是mTORC1的增强剂；在氨基酸缺乏、细胞mTORC1被完全抑制的情况下，胡椒碱可通过与谷氨酰胺、亮氨酸联合，激活mTORC1信号通路。

另外，胡椒碱可上调组织定居的常驻巨噬细胞对感染细菌的吞噬功能，可上调常驻巨噬细胞分泌TNF-α和IL-6等细胞因子，增强组织损伤修复能力。在炎症条件下，胡椒碱可抑制巨噬细胞分泌IFN-γ；胡椒碱可保护受感染的腹腔巨噬细胞免于凋亡；胡椒碱还可防止腹腔巨噬细胞重要亚群(如Gata6⁺亚群)的丢失。

本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：

胡椒碱可强烈增强亮氨酸诱导的mTORC1的激活。胡椒碱还可防止细菌腹腔感染，防止败血症的发生。胡椒碱还可增强巨噬细胞的功能，包括其细菌吞噬功能，分泌TNF-α和IL-6的能力，防止细菌感染诱导的巨噬细胞凋亡。因此，胡椒碱或胡椒碱与亮氨酸、谷氨酰胺联合，可增强机体mTORC1活性，用于治疗细菌感染和败血症。胡椒碱的上述新的活性与用途，尚未见公开文献报道。

附图说明

图1是胡椒碱对前列腺癌细胞LNCaP细胞mTORC1信号轴激活的免疫印迹图和灰度分析图。

图2是胡椒碱对子宫颈癌细胞HeLa细胞mTORC1信号轴激活的免疫印迹图和灰度分析图。

图3是胡椒碱对小鼠RAW 264.7巨噬细胞mTORC1信号轴激活的免疫印迹图和灰度分析图。

图4是胡椒碱对无血清的EBSS溶液饥饿的HeLa细胞的mTORC1信号轴激活的免疫印迹图和灰度分析图。

图5是胡椒碱与谷氨酰胺和亮氨酸联合对KRBB溶液饥饿的HeLa细胞mTORC1信号轴激活的免疫印迹图和灰度分析图。

图6是胡椒碱与亮氨酸联合对KRBB溶液饥饿并预先加载谷氨酰胺的HeLa细胞mTORC1信号轴激活的免疫印迹图和灰度分析图。