[发明专利](R)-(-)-1-甲基-3-苯丙胺的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成领域，特别涉及一种地来洛尔的关键中间体(R)-(-)-1-甲基-3-苯丙胺的合成方法。

背景技术

手性芳香胺是药物合成的重要中间体,同时也可用作手性助剂及手性拆分剂。近年来含手性中心的药物、农药及其精细化学品，在日常生活和工农业生产中越来越受到人们的重视。手性制药工业迅速发展壮大，单一对映体药物每年以20％以上速度增长。手性胺是合成神经类药物、心血管药物、抗高血压药物、抗感染药物及疫苗等的重要中间体，目前，40％～50％的手性药物都是手性胺类化合物。

(R)-(-)-1-甲基-3-苯丙胺是抗高血压药物地来洛尔的关键中间体，目前文献公开的合成方法主要有以下两种：

方法一是以4-苯基-2-丁酮为原料，与R(+)-alpha-甲基苄胺在钛酸异丙酯作用下生成亚胺化合物，亚胺化合物在镍催化下高压加氢得到4-苯基-N-((R)-1-苯乙基)丁-2-胺，然后将4-苯基-N-((R)-1-苯乙基)丁-2-胺用钯催化高压加氢得到(R)-(-)-1-甲基-3-苯丙胺(JournalofMedicinalChemistry,1982,25,6,670–679；WO201088450)；该方法使用昂贵的钯催化剂，且需要高压反应，故成本高，条件苛刻，不适合工业化放大生产。

方法一的合成路线如下：

方法二同样以4-苯基-2-丁醇为原料，第一步用羰基氢氯化{双[2-(二苯基膦甲基)乙基]氨基}钌(II)作催化剂与R(+)-叔丁基亚磺酰胺反应，第二步脱叔丁基亚磺酰基得到(R)-(-)-1-甲基-3-苯丙胺；该方法使用价格昂贵的钌催化剂，成本高，不适合工业化放大生产。

方法二的合成路线如下：

综上所述，现有的(R)-(-)-1-甲基-3-苯丙胺的合成方法都使用了贵金属催化剂，且存在条件苛刻，成本高，不适合工业化放大生产的缺点。

发明内容

本发明的目的是在于提供一种抗高血压药物地来洛尔的关键中间体(R)-(-)-1-甲基-3-苯丙胺的合成方法。主要解决目前(R)-(-)-1-甲基-3-苯丙胺化合物的合成条件苛刻，成本高，不适合工业化生产的问题。

本发明的技术方案：(R)-(-)-1-甲基-3-苯丙胺的合成，包括以下步骤：

第一步反应，以苯丙醛为原料，在溶剂中经过路易斯酸催化的缩合反应与三苯甲胺反应得到苯甲基三苯甲基亚胺II；第二步反应，化合物II在溶剂中与格式试剂反应得到目标化合物(R)-(-)-1-甲基-3-苯丙胺：

所述第一步反应，路易斯酸为钛酸四丁酯或者钛酸四乙酯，溶剂为甲苯或者乙腈或者四氢呋喃或者1，4-二氧六环。

所述第二步反应，反应温度为-20℃～室温，溶剂为四氢呋喃或者乙醚或者1，4-二氧六环。

本发明的有益效果：本发明提供了一种简便有效的合成路线，合成了一种抗高血压药物地来洛尔的关键中间体(R)-(-)-1-甲基-3-苯丙胺。本工艺共两步，总收率可达65％左右。

具体实施方式

列举实施例以对本发明做详细描述，但本发明并不限于这些实施例。

实施例1

化合物II的合成：

将苯丙醛(55g,0.41mol)加入到四氢呋喃(400ml)中，再加入三苯甲胺(106.2g，0.41mol)和钛酸四丁酯(278.8g，0.82mol)，室温搅拌1个小时，再回流4小时，TLC点板检测原料反应完全，冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠，搅拌，静置，分层，分出有机相，减压浓缩，剩余物加入饱和食盐水和乙酸乙酯，萃取，静置分层，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩，得到化合物II的粗品，用乙酸乙酯：石油醚＝3:7(体积比)重结晶得到类白色固体化合物II99g,收率71％。

1HNMR(400MHz，CDCl₃)：δppm7.49～7.31(m,5H),7.07～6.92(m,15H)，6.84(m,1H),2.63(t,2H),1.8(t,2H)；m/z＝376(M+H)+。

(R)-(-)-1-甲基-3-苯丙胺的合成：