[发明专利]一种药物中间体吡咯并吲哚类化合物的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种稠环化合物的合成方法，更具体的涉及一种吡咯并吲哚类化合物的合成方法，属于医药中间体合成领域。

背景技术

在药物、医疗、有机合成等领域中，含有吲哚类结构的天然产物占据十分重要的地位，这是由于含吲哚类的结构常常表现出良好的生物活性。在吲哚类化合物中，吡咯并吲哚类化合物更为重要，其作为母体骨架而存在于大量生物碱之中。

正是由于吡咯并吲哚类化合物的如此重要作用，研发吡咯并吲哚类化合物的新型合成工艺将为药物及其中间体的合成提供便利。

近些年来，现有技术中已经发展了多种用于吲哚类骨架结构的合成方法，例如：

ChisatoMukai等(“Co₂(CO)₈-CatalyzedIntramolecularHetero-Pauson-KhandReactionofAlkynecarbodiimide:Synthesisof(±)-Physostigmine”,OrganicLetters,2006,8,83-86)报道了一种由钴类催化剂催化的制备吡咯并吲哚-2-酮类化合物的方法，其反应式如下：

TuDandan等(“SynthesisofPyrrolo[2,3-b]indoleviaIodine(III)-MediatedIntramolecularAnnulation”,OrganicLetters,2012,14,4830-4833)报道了一种采用含碘催化剂催化的、经分子内环化制备吡咯并[2,3-b]吲哚类结构的方法，其反应式如下：

如上所述，现有技术中公开了吡咯并吲哚类化合物的多种合成方法，然而，这些方法却存在诸多缺陷，例如底物适用范围较窄、起始原料需要预先功能化修饰、使用了剧毒性试剂等等，这些问题势必会影响工业放大生产的效率与安全。

为了尽可能避免此类问题，本发明人旨在通过对大量学术期刊的研究与实验论证，并结合金属催化化学的相关知识，从而提供一种吡咯并吲哚类化合物的催化剂合成方法，该方法通过对各类试剂如底物、催化剂、碱和有机溶剂等的筛选和复配，有效提高了物料的转化率和产物收率，表现出极大的市场应用潜力。

发明内容

为了克服上述所指出的诸多缺陷，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。

具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种下式(IV)所示吡咯并吲哚类化合物的合成方法，

所述方法包括：在室温和氮气氛围下，向有机溶剂中依次加入下式(I)化合物、式(II)化合物、下式(III)化合物、复合催化剂、三氯化镓和有机碱，然后升温至70-85℃并保温充分搅拌反应4-6小时，然后经后处理而得到所述式(IV)化合物；

其中，R₁选自H或C₁-C₆烷基；

R₂选自H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基或卤素；

X为卤素；

为未取代或带有取代基的C₅-C₈环烷基或者未取代或带有取代基的苯基，所述取代基为C₁-C₆烷基或卤素。

在本发明的所述合成方法中，所述C₁-C₆烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。

在本发明的所述合成方法中，所述C₁-C₆烷氧基的含义是指具有上述含义的C₁-C₆烷基与氧原子相连后得到的基团。

在本发明的所述合成方法中，所述卤素为卤族元素，例如可为F、Cl、Br或I。

在本发明的所述合成方法中，所述C₅-C₈环烷基为具有5-8个碳原子的环状烷基，例如可为环戊基、环己基、环庚基或环辛基。

在本发明的所述合成方法中，所述复合催化剂为有机钯化合物与有机氟代铜化合物的混合物，其中所述有机钯化合物与有机氟代铜化合物的摩尔比为1:2-3，例如可为1:2、1:2.5或1:3。