[发明专利]一种阿卡波糖口服溶液

说明书

技术领域

本发明属医药领域，具体涉及一种治疗糖尿病的阿卡波糖口服溶液及其制备。

背景技术

糖尿病是一种常见的内分泌代谢病，以血糖升高为主要特征同时伴有糖、脂肪、蛋白质、水、盐代谢紊乱的全身性疾病。糖尿病的慢性并发症是由于血糖长期控制不好，日积月累而引起的一种改变，包括大血管、微血管和神经病变。糖尿病的主要危害来自并发症，目前糖尿病尚无有效的根治办法，糖尿病患者需要控制体内血糖值，以避免并发症产生。

阿卡波糖是世界上第一个α-葡萄糖苷酶抑制剂，1990年拜耳公司研发成功，1994年，阿卡波糖在欧美国家上市。1995年，阿卡波糖即进入中国市场。其主要成分为0-4,6-双脱氧-4[[(1S,4R,5S,6S)4,5,6-三羟基-3-(羟基甲基)-2-环己烯-1-基]氨基]-(-D-吡喃葡糖基(1,4)-0-(-D-吡喃葡糖基(1,4)-D-吡喃葡糖。阿卡波糖是一类全新作用机制的治疗药物，也是第一个主要对餐后高血糖起治疗作用的口服药物，属于α-糖苷酶抑制剂类药物，是一种复合低聚四碳糖，可竞争性抑制小肠肠道刷状缘壁细胞α-糖苷酶，延缓双糖和多糖的水解吸收，从而有效降低餐后血糖。阿卡波糖不但能够显著降低餐后血糖、空腹血糖和糖化血红蛋白（HbAlc）；而且不增加体重或轻度减低体重，与磺脲类药物或胰岛素合用时，可减轻增加体重的影响。此外，国内外均有研究表明其对血压、血脂等指标也具有一定改善作用。阿卡波糖，临床上主药用于配合饮食控制治疗2型糖尿病。

目前市场上阿卡波糖口服制剂主要为片剂、胶囊剂。由于这些常规制剂制备工艺技术所具有的特点，使得这类口服制剂存在崩解时间长，起效慢，生物利用度较低等缺点，从而影响药效的充分发挥。本发明的阿卡波糖口服溶液生物利用度高，质量稳定，快速显效，携带和服用方便。同时，阿卡波糖口服溶液可制成10mg/ml、12.5mg/ml小规格的制剂，可很方便的根据患者年龄和病情调整服用剂量，且分剂量准确。本发明制剂工艺简单，使用辅料种类少，生产过程短，成本低。

发明内容

研究发现，阿卡波糖原料药口感微甜，不添加糖类矫味剂，仍能制得良好的口感口服溶液。且减少辅料的种类，增加制剂的稳定性。

在阿卡波糖的溶液中加入适量有机酸，能有效改善口感，增加服用者的可接受性，但并不是所有的有机酸均适合溶液剂的矫味，有机酸应具有一定的酸性、溶解性，同时能有效地保证溶液pH值。研究发现，有机酸可选用枸橼酸、酒石酸、富马酸、苹果酸、马来酸中的一种或多种。研究表明，随着有机酸的加入，溶液pH下降，酸味逐渐增加，当溶液pH值降到4.5时应能感觉到酸味，当溶液降至4时，达到令人接受的愉快的酸度，当溶液pH值2时，酸味强烈，达到接受极限。各有机酸酸性强度（1%水溶液，w/v）为：富马酸〉枸橼酸〉苹果酸〉酒石酸〉马来酸。马来酸虽易溶于水，但酸性不强，要达到溶液pH值4，加入量为20%（w/v），使用量过大，不做首选。富马酸虽酸性强，但在分析检测中，出峰时间过长，给分析检测带来不便，不做首选。枸橼酸、苹果酸、酒石酸水溶性良好，酸度适中，对分析检测无不良影响，因此作为优先，苹果酸和酒石酸略带异味，而枸橼酸无不良异味，特别优选枸橼酸为酸味pH调节剂。

研究表明，有机酸和原料药本身的甜味共同使用，效果更佳，可以达到酸甜适中，口感极佳的程度。有机酸不仅增加酸度、改善口感，同时也作为香料、香味增强剂使用。研究表明，当溶液pH值达2时，虽然有明显酸性，不易接受，但在原料药本身甜味存在下时，可明显改善酸性的可接受性。故溶液的pH值为2-4。

防腐剂选自苯甲酸及其钠盐、山梨酸及其钾盐、苯甲醇、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯中的一种或几种的混合物。阿卡波糖口服溶液的pH值为2-4，其溶液为酸性环境，羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯在酸性环境中防腐效果明显，且羟苯甲酸酯类随着的抑菌作用随烷基碳数增加而增加，但溶解度则减小，故优选羟苯乙酯为防腐剂。防腐剂的加入明显减少溶液染菌的机率。研究表明，在所规定的防腐剂浓度范围内，加防腐剂的溶液保存时间可达2.5年，而不加抑菌剂的溶液，只能保存6个月。

研究表明，阿卡波糖口服溶液pH值为2-4，为进一步确定该口服溶液pH范围，开展pH挑战实验，其结果表明阿卡波糖口服溶液在pH值2.5-3.5之间较稳定，故溶液pH值优选为2.5-3.5。

为保证阿卡波糖溶液在较稳定pH环境中，故选择碱性pH调节剂与酸性调节剂形成稳定的缓冲溶液体系。碱性pH调节剂采用氢氧化钠、枸橼酸钠、酒石酸钠中一种或几种混合物。