[发明专利]抑制NF-kB在治疗有RIZ1基因异常的肿瘤中的应用

说明书

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及对于肿瘤的治疗。更具体的说本发明涉及通过抑制NF-kB，从而能有针对性的治疗存在有RIZ1基因表达缺失或下降的肿瘤。

背景技术

RIZ1基因，全称为视网膜母细胞瘤蛋白质结合锌指蛋白1(Retinoblastomaprotein-interactingzincfingergene1)，属于核蛋白甲基转移酶超家族成员。该基因位于人染色体1p36，cDNA全长为7942Kb，包含10个外显子。基因的启动子区存在典型的CpG岛结构，易发生甲基化从而导致自身转录受到抑制。该基因由于转录起始的位点不同可表达RIZ1以及RIZ2两种蛋白质，其中RIZ1蛋白为1718个氨基酸，约250KDa，RIZ1蛋白含有PR结构域(domain)，同时还含有8个锌指结构序列，一个与腺病毒早期蛋白EIA同源的区，一个GTP模体(motif)，一个SH3模体。PR结构域在RIZ2蛋白中是缺失的。RIZ1参与多种重要生物功能。已知的RIZ1的主要功能集中在其PR结构域。PR结构域能介导蛋白间的相互作用，稳定染色体的结构，从而调控基因表达。PR结构域同时具有甲基转移酶的活性，可以甲基化组蛋白3。组蛋白3甲基化的结果，可以阻滞转录因子与DNA的结合，从而抑制下游基因的转录。RIZ1的下游基因调控产物涉及到细胞凋亡，雌激素信号通路，和炎性介质等多种功能。(Buvse等人，PNAS1995；Mori等人，Blood1998；Sun等人，InterJMolSci2008；Suzuki等人，CancerLetter2006)

RIZ1基因属于抑癌基因，具有抑制肿瘤的特性。其靶基因主要为涉及细胞增殖分化和瘤变过程中的相关基因(如视网膜母细胞瘤肿瘤抑制蛋白)。目前已知，RIZ1蛋白在多种组织细胞中广泛表达，但在各种肿瘤组织中该基因表达缺失或明显减低。DNA启动子区CpG岛甲基化是RIZ1基因表达缺失或减低的常见原因。在肝癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、鼻咽癌、甲状腺癌等癌组织以及细胞系中，RIZ1启动子CpG岛存在高度甲基化，与RIZ1表达缺失或明显减低显著相关。甲基化是指在甲基转移酶的作用下，DNA中的胞嘧啶转化为5-甲基胞嘧啶。当RIZ1启动子区的CpG岛处于非甲基化状态时，RIZ1基因能正常转录，当其发生甲基化时，会影响到基因的转录，导致RIZ1基因表达的缺失。在对比肝癌组织时发现，RIZ1水平随恶变程度进展而呈进行性下降，其表达水平与肝癌的发生、癌肿人小、进展、患者预后具有临床相关性。在RIZ1表达缺失的肿瘤细胞中，应用去甲基化试剂可以使RIZ1基因的重新表达，抑制肿瘤生长。这些观察提示了在肿瘤中，RIZ1基因DNA甲基化是导致该基因缺失的重要原因。(Du等人，CancerResearch2001；Nomoto等人，BrJCancer2007；Huang等人，NatureReviewCancer2002；Jiang等人，InJCancer，1999；Herath等人，JGastroenterolHepatol2006)。然而目前仍不清楚是什么因素导致了RIZ1基因的甲基化。基于以上原因，研究者们一直在试图寻找导致RIZ1基因DNA甲基化的因素和生物调节剂，以最终用于肿瘤的基因靶向治疗。

NF-kB(nuclearfactorkappa-light-chain-enhancerofactivatedBcells)是重要的转录因子，主要包括RelA(p65)、RelB、c-Rel、p50和P52。其中的p65参与多数功能，通常以二聚体的形式存在，以p65/p50二聚体最常见。正常情况NF-kB下参与炎性反应，免疫激活，细胞凋亡等多种生理活动。目前公认，异常活化的NF-kB活性在肿瘤的发生、发展及转移中扮演重要角色。在肝癌的研究中，NF-kB被发现是介导乙肝病毒诱发原发性肝癌的重要因素。同时，在对比正常肝组织、肝硬化组织、肝细胞肝癌组织时发现，NF-kB水平随恶变程度进展而呈进行性上升。(Wang等人：NatMed1999；梁帅等人：中国普通外科杂志2006；Luedde等人：NatRevGastroenterolHepatol.2011)。值得注意的是，在肝癌组织中，NF-kB的活性水平的变化与RIZ1基因的表达水平的变化呈完全相反的趋势。

发明内容

本发明的目的是提供一种可用于治疗有RIZ1基因表达缺失或功能异常的肿瘤的方法。更具体的说是通过抑制NF-kB的活性，促使RIZ1基因恢复表达和正常功能，从而能够抑制肿瘤细胞的生长，用于肿瘤的治疗。