[发明专利]一种促红细胞生成素模拟肽及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种能够长效促红细胞生成的促红细胞生成素模拟肽及其可药用盐。本发明还提供了上述促红细胞生成素模拟肽在用于治疗红细胞缺乏或红细胞生成素缺乏或红细胞群缺少或缺陷为特征的疾病的药物中的用途。其中，本发明提供的促红细胞生成素模拟肽的氨基酸序列如SEQ ID NO:1所示：SEQ ID NO:1G₁GLYAC₆HMGPITX₁VC₁₅QPLR X₂KC₂₂GGGGC₂₇；其中，X₁选自肌氨酸(Sar)或色氨酸(W)，X₂选自3‑(1‑萘基)‑L‑丙氨酸(Nal)或亮氨酸(L)；本发明的的促红细胞生成素模拟肽能够促进红细胞的生成，同进还显著延长了药物在体内的半衰期。

技术领域

本发明属于生物医学领域，涉及一种能够和促红细胞生成素受体结合并激活促红细胞生成素受体或者能起促红细胞生成素激动作用的通过脂肪酸修饰的促红细胞生成素拟肽的结构类似物，本发明还涉及该结构类似物在治疗以缺乏红细胞生成素或红细胞群缺少或缺陷为特征的疾病的药物中的应用。

背景技术

人体中的促红细胞生成素是由肾皮质肾小管周围间质细胞和肝脏分泌的一种激素样物质，能够促进红细胞生成。服用促红细胞生成素可以使患肾病贫血的病人增加血流比溶度(即增加血液中红细胞百分比)。各种贫血的特征是血液携带氧的容量下降，从而具有类似的表现和症状，包括皮肤和粘膜苍白、虚弱、头昏眼花、容易疲劳、嗜睡，导致生活质量下降。重症贫血患者表现为呼吸困难和心功能失常。贫血通常与血液缺乏红血细胞或血红素(hemoglobin)有关。贫血常见源因包括缺乏铁、维生素B12和叶酸。贫血还可由慢性疾病(例如炎症，包括骨髓受炎症抑制造成的疾病等)发展而成。贫血还可由失血(例如由于事故、外科手术或药物如阿司匹林和布洛吩引起的肠胃出血)引起。连续的失血还见于月经周期严重失血的女性，以及胃溃疡十二指肠溃疡、痔疮或胃癌或肠癌等病人。各种情况可能破坏红血球(溶血)，从而导致贫血。例如，对细胞毒素的过敏反应和各种化学制剂(例如磺酰胺和苯)的过敏反应可导致溶血。溶血性贫血通常由化学性毒物、寄生虫、传染或镰状细胞贫血症引起。另外，还有一些非常见情况，由于机体产生自身红血球的抗体而导致溶血。骨髓疾病或损伤可导致贫血，因为骨髓是生成红血球(即红血球合成)的组织。射线辐照、疾病或各种化学制剂也可能导致骨髓破坏，产生再生障碍性贫血。进行化疗的癌症病人常患有再生障碍性贫血。贫血还与肾功能不全有关，贫血的程度与肾功能不全的程度高度相关。大多数进行肾透析的肾衰竭病人患有慢性贫血除了由肾脏产生以外，红细胞生成素还可由星形细胞和中枢神经系统(CNS)中的神经细胞产生，并且红细胞生成素和红细胞生成 素受体表达在脑周边界面的毛细管上。此外，在大脑和脊椎局部失血、机械外伤、癫痫症、excitotoxins和神经炎症时，全身给药的红细胞生成素可穿过血-脑屏障并降低神经细胞的损失。

美国国家科学学会会报(Proc Natl Acad SciUSA)98：4044-404)。在八十年代后期，Amgen介绍了一种经基因工程产生的红细胞生成素用于治疗慢性肾衰竭病人的贫血。还可将红细胞生成素给予待进行化疗和/或放疗的癌症病人，以降低对输血的需求。红细胞生成素可用于治疗与HIV感染或叠氮胸苷(AZT)治疗有关的贫血。尽管红细胞生成素治疗的市场扩大了，但是将来的销售受到产品高成本的不利影响。另外，重组红细胞生成素治疗需要每周1-3次静脉内给药红细胞生成素，治疗期长达12个星期，这是一种限制自己服药的治疗方案，使病人感到不方便。此外，由于在重组人体红细胞生成素中广泛的不同程度的糖基化作用不易重复，因此人体血清红细胞生成素的分子大小存在异质性性肾衰竭病人的贫血。还可将红细胞生成素给予待进行化疗和/或放疗的癌症病人，以降低对输血的需求。红细胞生成素可用于治疗与HIV感染或叠氮胸苷(AZT)治疗有关的贫血。