[发明专利]一种6-芳基取代的喹啉类化合物及其应用

说明书

本发明公开了一种6‑芳基取代的喹啉类化合物及其应用，属于生物医药技术领域。本发明公开了6‑芳基取代的喹唑啉及喹啉类化合物及其应用，该类化合物是一类新的能够作为PI3Kδ抑制剂的化合物，通过对PI3Kδ激酶活性及PI3Kδ激酶的选择性活性测定，证实本发明公开的化合物对PI3Kδ激酶活性具有明显的抑制作用，对PI3Kδ的活性具有明显的选择性作用。通过对白血病细胞系的体外细胞增殖测定，显示本发明公开的化合物对白血病细胞具有不同的抑制作用。本发明公开的化合物或其药学上可接受的盐、氘代物、水合物、溶剂合物、化学保护形式的前药或其组合，这些化合物可以作为PI3Kδ抑制剂，在治疗和/或预防炎性病或肿瘤中发挥作用。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种6-芳基取代的喹唑啉及喹啉类化合物及其应用。

背景技术

磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)是一种脂激酶家族成员，是PI3K/AKT/mTOR信号通路的重要组成部分。PI3K按结构与功能的不同可分为3类。其中研究最广泛的为I类PI3K，该类PI3K为异源二聚体，由一个调节亚基和一个催化亚基组成。调节亚基含有SH2和SH3结构域，与含有相应结合位点的靶蛋白相作用，该亚基通常称为p85。催化亚基有4种，即p110α，p110β，p110δ，p110γ(其中p110α，p110β，p110δ属于RTK家族，p110γ属于GPCR家族)。PI3K根据其催化亚基的不同可分为PI3K，PI3Kβ，PI3Kδ和PI3Kγ。其中PI3K，PI3Kβ，PI3Kγ广泛分布于各种细胞中，而PI3Kδ主要存在于白细胞。随着对PI3K的组织分布及功能的不断认识，针对p110δ亚型开发高选择性的PI3Kδ抑制剂得到关注。PI3Kδ抑制剂将在众多血液瘤(如CLL,ALL,MCL,FL,NHL,MM,BCL,以及DLBCL)中发挥重要治疗作用；PI3Kδ抑制剂也有望在自身免疫性疾病如类风湿关节炎RA，多发性硬化症MS，红斑狼疮SLE的治疗中发挥作用；此外，一些其他疾病如过敏性疾病，气道疾病如哮喘等，也有可能通过PI3Kδ抑制剂来改善。因此开发PI3Kδ抑制剂前景看好。

idelalisib(GS-1101)是第一个广泛报道的PI3Kδ抑制剂，2013年9月idelalisib被FDA授予突破性疗法认定，2014年idelalisib被FDA批准用于CLL,滤泡淋巴瘤(FL)和小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)的血液瘤的治疗。除此之外，duvelisib(IPI-145,INK-1197)，GS-9820(CAL-120)，GSK-2269557，XL-499，TGR-1202(RP5264)，AMG-319,等处于临床研究阶段。另外，一些专利(如WO2010055846,WO2013057711,WO2013088404)也报道了许多体外活性较好的PI3Kδ抑制剂。目前PI3Kδ抑制剂的价值并未被完全开发，且适应症较为狭窄，而且被批准的PI3Kδ抑制剂idelalisib毒性较大，伴有黑框标记。因此仍然需要开发新的PI3Kδ抑制剂，已扩展它的临床适应症，并降低毒性。

发明内容

本发明的目的在于提供6-芳基取代的喹啉类化合物及其应用，提供一种新的PI3Kδ激酶抑制剂。

本发明是通过以下技术方案来实现：

本发明公开了式(I)所示的化合物或其单一异构体；其中所述化合物任选作为药学上可接受的盐、氘代物、水合物、溶剂合物、化学保护形式的前药或其组合，

其中：

X为N或CH；

Y¹为N或CR²；

Y²为N或CR⁴；

Z为O,S或NR⁵；

W为-(CH₂)_n-、羰基、磺酰基；