[发明专利]取代脲衍生物及其在药物中的应用

说明书

本发明提供了取代脲类衍生物(如式(I)所示的化合物)或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药，及其药物组合物。该类化合物能够用于调节FLT3激酶活性和用于抑制FLT3‑ITD激酶，同时能制备用于治疗FLT3介导或FLT3‑ITD引起的疾病的药物的用途。

发明领域

本发明属于制药领域。本发明提供了一类新的取代脲衍生物及其组合物和用于治疗FLT3介导或FLT3-ITD引起的疾病的用途。此类化合物是一种治疗、缓解或预防与酪氨酸激酶活性有关的疾病或病症，或其一种或多种症状的新型取代脲类化合物。

发明背景

酪氨酸激酶(RTK)活性的失调或过度、不规律的活性已经在许多疾病状况下被观察到，包括良性的和恶性的增殖紊乱、炎症紊乱、免疫系统紊乱，其是由免疫系统不适当的激活引起的，会导致例如自身免疫疾病。到目前为止，大约有58种受体酪氨酸激酶，包括VEGF受体，PDGF受体(PDGF受体(PDGFR)家族由4种RTK组成：PDGFR-a和-b、c-KIT和FLT3)，和flk受体家族等。这些受体可以将信号转导至其他酪氨酸激酶，如Src，Raf，Frk，Btk，Csk，Abl，Fes/Fps，Fak，Jak，Ack等。

FLT3在造血干细胞的增殖和变异中起重要作用，该受体的激活突变或超表达在AML(急性髓性细胞性白血病)中被发现(参见Heinrich Mini-Reviews,药物化学(2004)4(3):255-271；Kiyoi等,lnt JHematol(2005)82:85-92)。研究显示FLT3抑制剂CEP-701能有效地降低自身免疫脑脊髓炎(EAE)实验，多发性脑硬化老鼠模型中的髓磷脂损失(参见Whartenby等,PNAS(2005)102:16741-16746)。在患有朗氏细胞组织细胞增多症和系统性红斑狼疮的患者血清中发现高水平的FLT3配体，这进一步暗示着，FLT3在那些自身免疫疾病的树突状细胞前体失调中进行信号传导(参见Rolland等,J Immunol.(2005)174:3067-3071)。

FLT3内部串联重复的ITD被激活(FLT3-ITD)，在大约20％的急性髓细胞性白血病人中发现，且与一些不良预后相关联。有研究表明，FLT3-ITD抑制剂起着阻碍诱发恶性肿瘤发病机理的角色和在AML病人中有效治疗目标的作用(参见Catherine等,Nature(2012)485:260-263)。FLT3的突变经常发生在AML患者和包含膜旁内部串联的重复(ITD)的编码区域或点的突变的酪氨酸激酶域(TKD)。FLT3-ITD和FLT3-TKD突变由于FLT3受体的二聚作用和活性引起配体独立扩散。FLT3-ITD的高变异野生型等位基因的比例与成人和小孩的不良预后相关(参见AS Moore等,Leukemia(2012)26:1462-1470)。

bcr-Abl是抑制pH阳性的慢性髓性白血病(CML)和急性成淋巴细胞白血病(ALL)细胞的癌化、无限增殖的酪氨酸激酶。bcr-Abl蛋白质，其是在慢性髓性白血病(CML)全部患者的90％中和急性成淋巴细胞白血病(ALL)成人患者的15-30％中存在的组成型活性的细胞质的酪氨酸激酶。许多研究已展示bcr-Abl的激活是该嵌合型蛋白质致癌能力所需要。

近年来，在AML中III型受体酪氨酸激酶家族中的成员c-KIT基因的异常引起人们的重视。c-KIT基因突变导致其活化不依赖与受体配基结合，从而使细胞出现异常增殖，导致癌症的发生。白血病细胞中c-KIT基因突变与白血病的发生、治疗剂预后有密切关系。c-KIT受体也可以通过突变被组成性激活，导致细胞异常增殖并发展成诸如肥大细胞增多症(D816V突变)等疾病，和多种癌症，如GIST(c-KITΔ27，近膜缺失)。