[发明专利]一种甲氧苄啶中间体3,5‑二溴‑4‑羟基苯甲醛的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于兽药制备技术领域，具体涉及一种甲氧苄啶中间体3,5-二溴-4-羟基苯甲醛的制备方法。

背景技术

甲氧苄啶为白色或类白色结晶性粉末，它是一种广谱、高效、低毒的抗菌药和杀菌剂，抗菌谱与磺胺类药物相近。20世纪60年代初，人们发现它能大幅度地增强磺胺类药物的效力，故其有磺胺增效剂之称。目前，该药被大量应用于复方磺胺制剂中，成为应用最广泛的药物之一。甲氧苄啶有抑制二氢叶酸还原酶的作用，磺胺类药物则可抑制二氢叶酸合成酶。由于两者体内过程和药效学特征相似，联合用药后可同时阻断细菌生长繁殖所必需的核酸和蛋白质合成过程的两个连续步骤，使各自单一的抑菌作用转变为共同的杀菌作用，因而抗菌作用大幅度提高，可增效数倍至数十倍,并可减少抗药菌株的出现。因此，甲氧苄啶常与磺胺甲基异唑(SMZ)按1：5配方组成复方磺胺制剂(复方新诺明)，用于治疗肺部感染、急(慢)性支气管炎、菌痢、尿路感染、肾盂肾炎、肠炎、伤寒、疟疾等。甲氧苄啶还可作为兽用药，治疗禽畜大肠杆菌引起的败血症、鸡白痢、禽伤寒、霍乱、呼吸系统继发性细菌感染等，亦可用于球虫病的防治。

中国专利ZL 200810015480.3公开了一种3,5-二溴-4-羟基苯甲醛的制备方法，采用甲酚和邻二氯苯为原料，通过32-42℃低温溴化、145-168℃高温溴化、水解、脱水和干燥等工序合成制得。制备过程繁琐，反应时间长，且所采用溴素毒性及其强烈，产物收率仅为84％。

发明内容

为了解决现有技术的不足，本发明提供了一种甲氧苄啶中间体3,5-二溴-4-羟基苯甲醛的制备方法，采用新型芳环溴化剂苄基三甲基三溴化铵(BTMABr₃)代替毒性强烈的溴素，反应条件温和且工艺简单，易于操作，产品收率高，具有更高的经济性和环保性。

本发明解决技术问题所采用的技术方案为：

甲氧苄啶中间体3,5-二溴-4-羟基苯甲醛的制备方法，包括以下步骤：

(1)在反应容器中依次加入对甲酚、乙酸和氯化锌，搅拌均匀，降温至0℃后，慢慢加入苄基三甲基三溴化铵，10-15℃反应1-2小时，再升温至90-95℃反应1.5-3小时；

(2)将步骤(1)所得反应液减压蒸馏回收乙酸，底物加水搅拌，升温回流水解2-4小时，降温至室温，过滤、水洗，干燥制得3,5-二溴-4-羟基苯甲醛。

作为优选，所述对甲酚、苄基三甲基三溴化铵和氯化锌的投料摩尔比为1:4-4.5:0.05。

作为优选，所述对甲酚与乙酸的质量比为1:4.5-5。

更优选，所述对甲酚、苄基三甲基三溴化铵和氯化锌的投料摩尔比为1:4.1:0.05。

更优选，所述对甲酚与乙酸的质量比为1:5。

本发明所述3,5-二溴-4-羟基苯甲醛的合成路线为；

苄基三甲基三溴化铵是新型高选择性的芳环溴化剂，在CH₃COOH-ZnCl₂中，它可以与对甲酚发生亲电取代反应，由于酚羟基的活性作用，在较低温度时，取代反应主要发生在酚羟基的邻对位，而本发明中原料对甲酚的酚羟基对位有甲基，因此溴代反应发生在酚羟基的邻位；当温度升高时，芳族化合物侧链发生溴代反应。BTMABr₃与底物的摩尔比可以有效控制取对甲酚上取代溴的数目，本发明中对甲酚的芳环上溴代个数为2，芳环侧链溴代个数为2，因此选择对甲酚与BTMABr₃的摩尔比为1:4-4.1。苄位二溴代物经高温水解可制备醛，从而制得目标产物3,5-二溴-4-羟基苯甲醛。

本发明的有益效果为：

1、本发明所述制备方法反应条件温和，工艺简单，反应速度快，产物纯度高达98％以上，收率高达93％以上。

2、采用BTMABr₃作溴化试剂代替毒性强烈的溴素，安全无毒，绿色环保。

具体实施方式

以下结合实施例来进一步解释本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。

实施例1

于三口瓶中加入对甲酚10.8g(0.1mol)、乙酸48.6g、氯化锌0.68g(0.005mol)，搅拌，降温至0℃慢慢加入BTMABr₃156g(0.4mol)，10℃反应1小时，再升温至90℃反应1.5小时。