[发明专利]艾塞那肽修饰物及其用途

说明书

本发明公开了一种艾塞那肽修饰物，及其在制备作为GLP‑1受体激动剂的药物中的用途；在制备用于预防和/或治疗与GLP‑1受体活性低下相关的疾病和/或症状的药物中的用途；在制备用于糖代谢相关的疾病和/或症状的药物中的用途；在制备用于糖尿病的药物中的用途；在制备用于脂肪肝的药物中的用途；在制备用于减肥的药物中的用途。

技术领域

本发明涉及治疗性肽领域，具体涉及艾塞那肽修饰物及其用途、制备方法，含它们的药物组合物及其在治疗糖代谢相关疾病中的用途。

背景技术

艾塞那肽(又称依西纳肽或依克那肽，Exenatide，或Exendin-4，商品名Byetta)是由39个氨基酸组成的多肽，其分子量为4186.6，分子式为C₁₈₄H₂₈₂N₅₀O₆₀S，氨基酸序列为：His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH₂；由Amylin Pharmaceuticals和Eli Lilly公司(Eli Lillyand Company)生产并销售。艾塞那肽已于2005年4月由FDA批准上市，属于药皮下注射制剂，具有促进葡萄糖依赖的胰岛素分泌、恢复第一时相胰岛素分泌、抑制胰高血糖素的分泌、减慢胃内容物的排空，改善胰腺β细胞的功能等作用，非常适用于II型糖尿病的治疗，例如，用于改善和控制二甲双胍和磺酰脲类药物治疗不理想的II型糖尿病患者的血糖。

艾塞那肽是生长在美国西南部几个州的蜥蜴希拉毒蜥(Gilamonster)唾液中激素exendin-4的合成形式(J.Biol.Chem.1990,265,20259-20262；J.Biol.Chem.1992,267,7402-7405)，是一种人胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的类似物，其氨基酸序列与GLP-1的氨基酸序列部分重合，是比较有效的GLP-1受体激动剂，由于艾塞那肽模拟GLP-1的葡萄糖调节作用，故又被称为肠促胰岛素激动剂。与磺酰脲和美格列奈类(meglitinides)不同，艾塞那肽仅在葡萄糖存在下提高胰岛素的合成和分泌，降低了低血糖的风险。一些医师还将Byetta用于治疗胰岛素抵抗。

尽管如此，由于蛋白质/多肽类药物普遍存在体内半衰期较短，物理、化学稳定性较差，易被体内各种蛋白酶降解等特性，使得这些药物通常需要在一天之内多次注射，这给病人带来了许多痛苦和诸多不便。上个世纪70年代出现的聚乙二醇化技术被证明是当前蛋白质/多肽类给药领域一项较适用的技术。但是，单纯使用PEG修饰后药物的活性会普遍下降。

一系列不同方法已经用于修饰GLP-1类似物的结构以便提供体内更长久的作用持续时间。CN1384755公开了新型exendin激动剂制剂及其给药方法，其中公开了艾塞那肽的化合物结构和其制备方法。CN102532303公开了使用甲氧基聚乙二醇残基与艾塞那肽分子中赖氨酸残基的氨基或N末端组氨酸残基的氨基缀合，合成聚乙二醇缀合的艾塞那肽的方法；CN101980725公开了脂肪酸-PEG-艾塞那肽的结构，并且PEG的修饰位点在N端His上；WO2005028516和WO2012035139也公开了脂肪酸-PEG-艾塞那肽的结构。CN101215324公开了一种对艾塞那肽进行结构改造后得到的艾塞那肽短肽模拟肽。CN101125207报道了对Exendin-4进行PEG修饰。WO99/43708公开了具有连接至C-端氨基酸残基的亲脂性取代物的GLP-1(7-35)和GLP-1(7-36)衍生物。WO2013059323公开了PEG缀合的艾塞那肽及制备方法。