[发明专利]一种铂类抗癌药物奥沙利铂组合物

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种铂类抗癌药物奥沙利铂组合物。

背景技术

奥沙利铂是继顺铂、卡铂之后的第三代铂类抗癌药物，在体内外均有广谱抗肿瘤活性，对耐顺铂的肿瘤细胞亦有细胞毒性。在体内和体外研究中，均可观察到奥沙利铂与5-氟尿嘧啶联合应用的协同细胞毒作用。奥沙利铂不良反应少，未出现顺铂的肾脏毒性，也没有卡铂的骨髓抑制，其主要作用部位为DNA，通过与DNA形成结合物，阻止其复制和转录，达到杀死肿瘤细胞的目的，而且抗肿瘤活性光谱，对结直肠癌、非小细胞肺癌、胃癌、卵巢癌对多种细胞肿瘤，尤其是对耐卡铂、顺铂的肿瘤细胞有显著的抑制作用，用于治疗经氟脲嘧啶治疗失败后的结肠癌转移的患者，可以单独或联合氟脲嘧啶使用。

目前，奥沙利铂已作为转移性结直肠癌的一线治疗药物应用于临床。在用作治疗时，奥沙利铂以静脉注射的形式给药。静脉注射是一种不经过人体胃肠道吸收，直接将药物注入人体血液的给药方式，若供注射用的制剂中含有来自原料或生产过程中产生的杂质，这些杂质就会不经过胃肠道屏障而直接进入人体血液循环，而这些杂质，即使是数量极其微小也可能会对人体造成重大的损害。由于化合物在贮存过程中会发生化学变化如氧化，分解等，杂质就会随着药物贮存时间的延长而累积，决定注射用奥沙利铂有效期的主要因素也是贮存过程中杂质总量的增长。

奥沙利铂在水中的稳定性均较差，其水溶液会降解产生草酸、二水DACH铂、二水DACH铂二聚物和铂类杂质。其中草酸因其本身具有毒性，是欧洲药典奥沙利铂原料药标准中明确控制的杂质之一，在中国药典2010年第一增补本标准规定中对草酸也有控制：不得过奥沙利铂标示量的0.20%。因此，成品中水分含量的微小差别也会对产品的有效期产生显著的影响，成品中的残余水分为化学变化的发生提供了反应介质。

现有产品的质量标准中，杂质总量是一个重要的指标，因此，在药品质量中对杂质总量有严格的要求，比如国家食品药品监督管理局的国家药品标准（WS1-（X-090）-2003Z）中将有关物质限定在“各杂质峰面积的总和，不得大于对照品溶液主成分峰的峰面积的1.0%”。在进口药品注册标准中（标准号：JX20020117）规定“杂质的总量不得过奥沙利铂标示量的1.0%”。

同时，奥沙利铂吸湿能力较强，尤其在制备粉针剂后，吸湿能力变强，流动性变差，容易吸潮变质并且出现装量差异。因此如果能控制好奥沙利铂杂质、水分的量，将有效地提高产品的品质，降低副作用的发生，使用药更安全；同时也将提高药品的稳定性，延长产品的有效期，从而降低销售成本。

本发明人从奥沙利铂固体化学物质存在状态研究入手，经过大量的试验研究，制得了一种不同于现有技术的奥沙利铂晶体化合物，通过试验验证，发现该新晶型化合物纯度高，流动性好，稳定性好，杂质含量低，不易吸湿，临床应用安全可靠，利用该新晶型化合物制得的粉针剂，稳定性好，与溶剂配伍后稳定性好，不溶性微粒含量极低，非常适于临床应用。

发明内容

本发明的发明目的在于提供一种铂类抗癌药物奥沙利铂组合物。

为了完成本发明的目的，采用的技术方案为：

一种铂类抗癌药物奥沙利铂组合物，所述的组合物的组成为：奥沙利铂1重量份，磷酸二氢钠0.03-0.07重量份；所述的奥沙利铂为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

优选地，所述的奥沙利铂组合物的组成为：奥沙利铂1重量份，磷酸二氢钠0.04-0.06重量份。

优选地，所述的奥沙利铂组合物的组成为：奥沙利铂1重量份，磷酸二氢钠0.05重量份。

优选地，所述的奥沙利铂组合物的剂型为注射剂，所述的注射剂的制备方法包括以下步骤：

（1）按比例称取奥沙利铂晶体和磷酸二氢钠，充分混合；

（2）分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。

本发明组合物中的奥沙利铂晶体的制备方法包括以下步骤：

取奥沙利铂原料药，加入30℃的体积为奥沙利铂重量8倍的N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基乙酰胺的混合溶剂A中,N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基乙酰胺体积比为4:1，得到溶液；然后在所得溶液的液面的水平方向上施加磁场强度为1.0T的恒定磁场，并在该恒定磁场的条件下向溶液中滴加体积为奥沙利铂重量8倍的氯仿；滴加完成后，降温至-10℃，静置2小时，过滤，洗涤，真空干燥，得到所述的奥沙利铂晶体。