[发明专利]环肽类化合物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药化学技术领域，特别是涉及一种环肽类化合物及其应用。

背景技术

组蛋白乙酰化作用在染色体的DNA转录，复制和修复过程中起着非常重要的作用。染色质的组蛋白乙酰化和去乙酰化是调节基因表达的关键环节之一，而异常的基因表达是肿瘤及一些遗传和代谢疾病发生的分子生物学基础。组蛋白的乙酰化程度，有组蛋白乙酰化酶(HAT)和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)协调控制的。组蛋白去乙酰化酶(HDACs)是一组在细胞染色质水平、通过诱导组蛋白去乙酰化来调控包括染色质重组、转录活化或抑制、细胞周期、细胞分化及细胞凋亡等一系列生物学效应的酶，特别是与细胞活化后的基因转录表达调控有关。目前已知组蛋白去乙酰化酶有18个不同的亚型，按种系分为4大类：Ⅰ(HDAC1、2、3、8)、Ⅱ(HDAC4、5、6、7、9、10)、III(SIRT1-SIRT7)和Ⅳ(HDAC11)。其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ为经典家族，是Zn²⁺依赖性的HDAC。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂可以抑制细胞内HDAC的活性，使细胞内组蛋白的乙酰化程度增加，提高p21、p53等基因的表达，进而抑制肿瘤细胞的增殖，诱导其分化、凋亡。组蛋白去乙酰化酶抑制剂一般包括锌离子结合区，连接区和表面识别区三个部分。抑制剂与锌离子的直接作用是产生抑制活性所必须的。HDAC抑制剂主要包括以下四类：(1)短链脂肪酸，如丁酸，苯丁酸及其盐类化合物；(2)羟肟酸类，这是迄今研究最广泛的一类HDAC抑制剂，如辛二酰苯胺异羟肟酸(suberoylanilidehydroxamicacid，SAHA)和曲古抑菌素A(trichostatinA，TSA)；(3)环四肽类，环肽类化合物是结构最为复杂的一类抑制剂，环肽类抑制剂的分子中氨基酸大环作为疏水的表面识别区，烷基链作为连接区，烷基链末端连接着一个锌离子结合基团，如trapoxin，HC-toxon，Apicidin，FK228和Largazole等；(4)苯甲酰胺类化合物，这类化合物的活性比一般的羟肟酸类和环肽类化合物低，但是对Ⅰ类HDAC具有较高的选择性。如MS-275，CI-994等。2006年，美国FDA批准默克公司的辛二酰苯胺异羟肟酸(suberoylanilidehydroxamicacid，SAHA)上市，用于治疗转移性皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)，这是第一个面世的组蛋白去乙酰化酶抑制剂类抗肿瘤药物。

目前临床研究的绝大多数HDAC抑制剂是组蛋白去乙酰化酶广谱抑制剂。由于该类广谱抑制剂抑制大多数组蛋白去乙酰化酶,它们存在毒副作用较大的缺点。研究发现组蛋白去乙酰化I型酶在胰腺癌,胃癌,肺癌,前列腺癌,直肠癌,乳腺癌,淋巴癌等多种癌细胞中高表达。实验证明，组蛋白去乙酰化I型酶选择性抑制剂会使染色质组蛋白乙酰化水平提高，因此导致特定基因激活表达，相应的导致细胞的末端分化或癌细胞的凋亡。因此，组蛋白去乙酰化I型酶已成为目前肿瘤化疗药物研发领域最热门的靶标之一。组蛋白去乙酰化I型酶选择性抑制剂具有高效,低毒等优点,本发明因此而来。

发明内容

基于此，本发明的目的是提供一种环肽类化合物，可作为组蛋白去乙酰化I型酶选择性抑制剂。

具体的技术方案如下：

具有通式Ⅰ所示的化学结构的环肽类化合物，或其药物上可接受的盐、异构体、外消旋体、前体药物或溶剂合物：

其中，

X为O或NH；

R₁基团为氢，C_1-12烷基，C_1-12烷基氨基、-CH₂-O-(C_1-12烷基)，-CH₂-NH-(C_1-12烷基)，-CH₂-S-(C_1-12烷基)，C_6-12芳基，杂芳基，-CH₂-(C_6-12芳基)或-CH₂-杂芳基；上述的C_6-12芳基，杂芳基，-CH₂-C_6-12芳基，-CH₂-杂芳基，含有1个或多个取代基，其取代基选自卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、C_1-12烷基、C_1-12烷氧基、氨基C_1-12烷基、酰基、酰氧基、硫代C_1-12烷基、羧基或苯基；