[发明专利]CABYR-a/b在促进肿瘤细胞对VP16和TRAIL的敏感性中的应用

说明书

本发明公开了CABYR‑a/b在促进肿瘤细胞对VP16和TRAIL的敏感性中的应用。本发明提供了CABYR蛋白抑制剂在如下(a)‑(c)任一中的应用：(a)促进肿瘤细胞对VP16和/或TRAIL敏感性；(b)制备用于促进肿瘤细胞对VP16和/或TRAIL敏感性的产品；(c)制备用于协同VP16和/或TRAIL治疗肿瘤的产品。实验证明，沉默CABYR‑a/b能够促进肿瘤细胞中DR5蛋白表达，增强VP16诱导所致肿瘤细胞中caspase3断裂，增强VP16和/或TRAIL诱导所致肿瘤细胞的凋亡。本发明研究结果表明CABYR‑a/b蛋白抑制剂对于协同VP16和/或TRAIL治疗肿瘤(如肺癌)具有重要意义。

技术领域

本发明属于生物技术领域，涉及CABYR-a/b在促进肿瘤细胞对VP16和TRAIL的敏感性中的应用。

背景技术

钙离子结合酪氨酸磷酸化调节蛋白(calcium-binding tyrosinephosphorylation-regulated protein，CABYR)，于2002年首次在精子中发现，其包括6个转录本编码5种蛋白亚型，包括CABYR-a,-b,-c,-d,和-e(两个转录本同时编码相同的亚型，CABYR-c)。CABYR具有睾丸特异性，其定位于精子细胞的胞质和成熟精子的鞭毛中。根据文献报道，CABYR在多种癌症中表达，如脑癌、食管癌、肝癌和肺癌。然而关于CABYR生物学功能上的作用，只有在肝癌和肺癌中有极少的报道，如在HepG2(人肝癌细胞)中沉默CABYR-c可使细胞生长速度减慢。CABYR的生物功能有待于后续的实验进程中慢慢发掘。

Etoposide(依托泊甙，简称VP16)，主要作用于DNA拓扑异构酶(Topo)，抑制DNA的合成，干扰Topo使DNA断裂重新连接，抑制有丝分裂，使细胞分裂停止在晚S期或早G2期，是细胞周期特异性药物。

肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体(TRAIL)，可以在人类的多种肿瘤细胞中发挥强烈的诱导凋亡的作用[7-10]。截至目前，TRAIL被发现存在5种受体，而只有其中的两种(DR4和DR5)具有胞质死亡结构域，正是这些结构域可以与TRAIL结合激活胞外及胞内的凋亡通路。多种临床药物可以上调TRAIL死亡受体的表达进而同TRAIL相互作用，如DR4-和DR5-竞争的单克隆抗体可以实现肿瘤细胞凋亡的功能。TRAIL的死亡受体具有可以选择性的损伤肿瘤细胞而不会造成正常细胞损伤的特点，引起了抗肿瘤治疗的广泛关注。由于一些肿瘤细胞的细胞特性，产生了对TRAIL诱导凋亡不敏感的现象的原因依然得不到解释，然而研究发现，对TRAIL敏感的细胞系其诱导凋亡的机制包括对死亡受体的修饰，Akt的活化和过表达一系列蛋白，如cFLIP、X-linked inhibitor of apoptosis(XIAP)、Bcl-xL、suvivin。蛋白的表达或个别试剂的加入可调节TRAIL抗性的机制，进而提高TRAIL的杀伤效率。

目前为止，尚未见关于CABYR与VP16和TRAIL之间关系的相关报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种CABYR-a/b抑制剂的新用途。

本发明提供了CABYR蛋白抑制剂在如下(a)-(c)任一中的应用：

(a)促进肿瘤细胞对VP16和/或TRAIL的敏感性；

(b)制备用于促进肿瘤细胞对VP16和/或TRAIL的敏感性的产品；

(c)制备用于协同VP16和/或TRAIL治疗肿瘤的产品。

本发明还提供了CABYR蛋白抑制剂在如下(a1)-(a3)至少一种中的应用：

(a1)增强VP16和/或TRAIL诱导所致肿瘤细胞凋亡，和/或制备用于增强VP16和/或TRAIL诱导所致肿瘤细胞凋亡的产品；