[发明专利]异噁唑类化合物及其合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种异噁唑类化合物及其合成方法。

背景技术

异噁唑类化合物是一类具有较高生物活性和潜在生理、药理活性的含氮杂环化合物，长久以来受到人们的广泛关注。例如，含有异噁唑骨架的药物是一种有效的抗肿瘤药（见参考文献：Iranpoor, N.et al. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 8247）。异噁唑类化合物还是一种有效的广谱抗菌药，对大多数革兰阳性和阴性菌都有抑制作用（见参考文献：Costanzi, S. et al. Bioorg. Med. Chem. 2012, 20, 5254）。除了在药物中的应用外，异噁唑类化合物也是一类重要的除草剂（见参考文献：Rhone-Poulenc Agriculture Ltd. Patent: US5552367 A1, 1996）。另外，这类化合物还可以作为异噁唑类半合成青霉素，例如氯唑西林，用于治疗革兰阳性球菌包括产青霉素酶的葡萄球菌引起的感染（见参考文献：Doyle, F. P. et al. J. Am. Chem. Soc. 1963, 5838）。

除此以外，异噁唑类化合物还是一类非常有用的有机合成砌块，可用于构建结构更加复杂多变的其他有机化合物。例如，Cosimelli等人利用各种取代的异噁唑衍生物和叔酰胺反应，得到了一类可以作为转运蛋白的探针的酰胺异噁唑化合物（见参考文献：Cosimelli, B. et al. Eur. J. Med. Chem. 2011, 46, 4506）。

文献中报道过的合成异噁唑类化合物的方法主要有以下几种：

（一）在2003年，Barbachyn等人报道了溴代肟与炔醇的[3+2]环加成反应。通过这种方法，他们合成了3-对溴苯基-5-羟基-异噁唑，并且可通过官能团转化，合成了一系列的异噁唑类化合物（见参考文献：Barbachyn. R. M.et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 284）。

（二）2012 年，Rowbottom 课题组报道了氰基化合物和盐酸羟胺在氢氧化钠的作用下，用水作溶剂，在100 ℃的条件下即可得到双取代的异噁唑化合物。但是该方法同样存在原料合成较复杂，不易获得多取代产物等缺点（见参考文献：Rowbottom. M. W. et al. J. Med. Chem. 2012, 55, 1082)。

（三）Itoh等人则用丙酮或苯乙酮作为溶剂在硝酸铈铵的促进下，与炔烃发生三组分反应，合成乙酰基或苯甲酰基取代的异噁唑类化合物。但是该方法对底物的范围有较大的限制，且大量原料造成浪费（见参考文献：Itoh, K. et al. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 7035）。

(四) Odom课题组报道了3,5-二氯苯胺和苯并炔以及叔丁基异腈的三组分反应，经过两步反应可以选择性地生成两种异噁唑化合物。但是此方法产率不高（见参考文献：Odom. A. et al. Tetrahedron 2012, 68, 807）。

综上所述，异噁唑类化合物的合成方法有以上几种，但是这些反应的底物都相对较为复杂，一般需要通过几步反应才能得到，并且这些反应往往需要强酸或强碱等比较苛刻的条件。

发明内容

本发明的目的在于提供一种异噁唑化合物，特别是3-酰基取代的异噁唑化合物的合成方法。

为达到上述目的，本发明方法采用的反应机理为：

R¹ = 氯苯基、甲基苯基或乙酰基苯基；

R² = 氢或甲酸甲酯；

R³ =甲酸甲酯、甲酸乙酯或苯氧甲基。

根据上述反应机理，本发明采用了如下的技术方案：

一种异噁唑类化合物，其特征在于该化合物的结构式为：

其中, R¹ 为氯苯基、甲基苯基或乙酰基苯基；R² 为氢或甲酸甲酯；R³ 为甲酸甲酯、甲酸乙酯或苯氧甲基。