[发明专利]一种（3R，5S）-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物制备方法，特别是一种（3R，5S）-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯的制备方法。

背景技术

目前，生产（3R，5S）-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯通过如下的化学合成法：采用硼氢化钾催化还原（S）-6-氯-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯得到的（3R，5S）-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯，这种方法在反应过程中得到的（3R，5S）-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯是消旋的，需要对其进行手性拆分，摩尔收率远低于50%，而且需要用到昂贵的试剂；另外，改进前在制备（3R，5S）-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯（手性还原）时候，需要在-80~-100℃下才有较好的光学选择性，否则异构体杂质将会高达15%以上，如此低温，一般只有采用液氮冷却才能实现，因此产业化的装备要求将会很高，并且这些专用设备的投入将会高达300万元以上，成本非常高，而且在制备液氮过程中将会消耗大量的电能；在实际生产过程中，每吨（3R，5S）-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯需要消耗上千立方米的液氮，这将会消耗大量的电能消耗，非常不利于节能减排。

发明内容

本发明要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提出一种（3R，5S）-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯的制备方法，该（3R，5S）-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯的制备方法不仅能够降低生产成本，利于节能减排，而且生产反应过程中摩尔收率更高。

本发明要解决的技术问题是通过以下技术方案实现的。本发明是一种（3R，5S）-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯的制备方法，其特点在于：在反应釜中以适量纯化水做溶剂，加入磷酸氢盐配置成摩尔浓度为0.05mol/L-0.15mol/L的pH缓冲液，以（S）-6-氯-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯作反应底物，使该底物在生物催化剂和氢供体的存在下发生不对称还原反应生成（3R，5S）-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯溶液,反应时间为10-15h，反应温度为45-55℃，反应过程中加入氢氧化钠缓冲液使整个反应体系的pH值保持在5.5-7.0之间，反应后依次经过过滤、萃取和减压浓缩步骤，得到（3R，5S）-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯粗品，然后经过精蒸即可得到（3R，5S）-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯成品；其中，所述生物催化剂为羰基还原酶，所述氢供体为葡萄糖；反应起始时的反应体系中，所述的（S）-6-氯-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯的质量体积比浓度为8g/mL-17g/mL，羰基还原酶使用量为（S）-6-氯-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯的4%-6%。

本发明一种（3R，5S）-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯的制备方法的技术方案中，进一步优选的技术方案特征是：反应起始时的反应体系中，所述的（S）-6-氯-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯的底物的质量体积比浓度为12g/mL。

本发明一种（3R，5S）-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯的制备方法的技术方案中，进一步优选的技术方案特征是：所述的羰基还原酶使用量为（S）-6-氯-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯质量的5%。

本发明一种（3R，5S）-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯的制备方法的技术方案中，进一步优选的技术方案特征是：所述的整个反应体系的pH值保持在6.4-6.6之间。

本发明一种（3R，5S）-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯的制备方法的技术方案中，进一步优选的技术方案特征是：述的整个反应体系的pH值保持在6.5。

本发明一种（3R，5S）-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯的制备方法的技术方案中，进一步优选的技术方案特征是：所述的反应时间为12h，反应温度为49℃。

本发明一种（3R，5S）-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯的制备方法的技术方案中，进一步优选的技术方案特征是：所述的反应釜为搪玻璃反应釜。

本发明一种（3R，5S）-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯的制备方法的技术方案中，进一步优选的技术方案特征是：所述的磷酸氢盐的摩尔浓度为0.05mol/L或0.10mol/L。

与现有技术相比，本发明具有如下的技术效果：