[发明专利]一种聚乙二醇修饰的金纳米棒制备方法及在抑制新生血管生成中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种聚乙二醇修饰的金纳米棒的制备方法及在抑制新生血管生成中的应用。

背景技术

新生血管是一种在正常的、原有血管基础上生长出新血管的过程，其具有重要的生理及病理意义。在出生后，新生血管生成利于器官、组织、细胞的生长，但在成年时期，大部分血管已形成，维持在一个稳定的状态，在病理性刺激下，血管内皮内皮细胞可以恢复增殖能力，造成病理性血管生成。眼底新生血管性疾病，包括糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病变等，是最常见的一类病理性新生血管性疾病。在过去的数十年间，研究人员进行了大量研究寻求抑制新生血管的治疗策略，以预防及治疗眼底新生血管性病变。目前，血管内皮生长因子单抗药物已经应用于临床治疗新生血管性疾病。然而，由于血管内皮生长因子单抗发挥作用时效较短，需要多次治疗，并且存在一定的全身性副作用。因此，寻求其它安全有效的治疗手段对治疗视网膜新生血管性疾病具有重要的意义。

近十年来，纳米技术飞速发展，并逐渐应用到医学中来，形成了一个新的学科即纳米医学。无机纳米颗粒一般比其他纳米颗粒具有更小的粒径，因而往往呈现出与众不同的特性，在活体成像、靶向载药及光热治疗方面得到了广泛的应用。在多种多样的无机纳米粒中，金纳米棒具有强光散射及吸收特性，使其在生物医学、生化标记及成像分析中应用展现出很好的潜力。目前，合成金纳米棒的最常见方法是种子生长法，该方法多用十六烷基三甲基溴化铵(Hexadecyl trimethyl ammonium Bromide,CTAB)作为活性剂。例如中国专利CN200810119246.5，公开号为CN101343778A，发明名称为“短长径比金纳米棒的制备方法”，公开了一种短长径比金纳米棒的制备方法，包括如下步骤：1)金种子溶液的制备：采用十六烷基三甲基溴化铵表面修饰剂溶液、强还原剂和四氯金酸制备得到金种子溶液；2)生长溶液的制备：配制双十二烷基二甲基溴化铵、四氯金酸和硝酸银的混合溶液，其中双十二烷基二甲基溴化铵的摩尔浓度为0.004～0.01mol/L，然后向其中加入抗坏血酸溶液，振荡摇匀，溶液从橙黄色变为无色，即得到生长溶液；3)金纳米棒的生长：将金种子溶液注入生长溶液中进行反应，即可得到短长径比的金纳米棒。

然而，大量研究表明十六烷基三甲基溴化铵对细胞及组织有很大毒性，在较低浓度即可诱导细胞的凋亡(Lau,I.P.,Chen,H.,Wang,J.,Ong,H.C.,Leung,K.C.F.,Ho,H.P.,&Kong,S.K.(2012).In vitro effect of CTAB-and PEG-coated gold nanorods on the induction of eryptosis/erythroptosis in human erythrocytes.Nanotoxicology,6(8),847-856.)。利用毒性较小的化学物质替代存在于金纳米棒表面的十六烷基三甲基溴化铵具有重要意义。

金纳米棒由于具有较好的生物活性，在生物分析、药物输送、医学成像等领域有广阔的应用前景。

在肿瘤形成过程中存在大量的新生血管为肿瘤细胞提供养料及氧气。研究表明金属无机纳米颗粒可以通过抑制新生血管的形成阻断肿瘤的发生发展(Song,Hongyuan,et al."Cuprous oxide nanoparticles inhibit angiogenesis via down regulation of VEGFR2 expression."Nanoscale 6.6(2014):3206-3216.Pan,Yunlong,et al."Gold nanoparticles induce nanostructural reorganization of VEGFR2 to repress angiogenesis."Journal of biomedical nanotechnology 9.10(2013):1746-1756.)。本发明设想，作为无机纳米粒的一员，金纳米棒应该能够作用于血管内皮细胞，抑制新生血管的形成，进而抑制肿瘤生长并引起肿瘤细胞代谢紊乱及诱导凋亡等。