[发明专利]一种羟基酪醇NO供体衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域：

本发明属于新药研发领域，具体涉及一种羟基酪醇NO供体衍生物及其制备方法和在降血糖和血管内皮保护方面的应用。

背景技术：

羟基酪醇(hydroxytyrosol，HT)化学名3,4-二羟基苯乙醇，是橄榄油中具有强抗氧化性的一种天然多酚类化合物，广泛存在于木犀科植物橄榄的果实和枝叶中，对多种活性氧具有消除作用，具有较强的抗氧化活性。除此之外，大量研究证实羟基酪醇还在预防心脑血管疾病、抗炎抗癌等方面有良好的作用。羟基酪醇因其特殊的生物和药理活性，已广泛应用于食品工业、营养保健和化妆品中。目前国外已经相继有羟基酪醇的胶囊和片剂问世。

一氧化氮(NO)供体型药物是在体内经酶或非酶作用释放NO。经典药物是硝酸甘油、硝普钠等单一结构直接释放NO，目前通过各种连接基团与已知药物或活性药效团与NO供体形成药物日趋受到关注。已证明：给予NO底物或外源性NO供体药物能明显改善血管病变中舒血管效应并延缓病变过程。美国Merck公司研究的已经进入Ⅱ期临床NO-供体型COX-2抑制剂，就是通过释放NO保护血管内皮细胞，而且还可以降低胃肠道粘膜刺激。目前作用于NO环节的NO供体药物是改善内皮功能有效方法之一。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种羟基酪醇NO供体衍生物及其制备方法，以及其在降低血糖、抗氧化应激和修复内皮功能障碍方面的应用。

为达到上述目的，本发明采用如下技术方案来实现的：

一种羟基酪醇NO供体衍生物，其化学结构式为：

R为其中n＝1～6。

上述一种羟基酪醇NO供体衍生物的制备方法，包括：

当n＝1时，合成步骤如下：

1)3,4-二羟基苯甲醇经取代反应制得4-氯甲基-1,2-苯二酚；

2)4-氯甲基-1,2-苯二酚与二氯二苯甲烷反应制得5-氯甲基-2,2-二苯基苯并[1,3]二氧杂环戊烯；

3)5-氯甲基-2,2-二苯基苯并[1,3]二氧杂环戊烯与硝酸银发生亲核取代反应制得5-硝酰氧基甲基-2,2-二苯基苯并[1,3]二氧杂环戊烯；

4)5-硝酰氧基甲基-2,2-二苯基苯并[1,3]二氧杂环戊烯经过酸性水解制得4-硝酰氧基甲基)-1,2-苯二酚；

当n＝2时，合成步骤如下：

1)3,4-二羟基苯乙醇经取代反应制得4-(2-氯乙基)-1,2-苯二酚；

2)4-(2-氯乙基)-1,2-苯二酚与二氯二苯甲烷反应制得5-(2-氯乙基)-2,2-二苯基苯并[1,3]二氧杂环戊烯；

3)5-(2-氯乙基)-2,2-二苯基苯并[1,3]二氧杂环戊烯与硝酸银发生亲核取代反应制得5-(2-硝酰氧基乙基)-2,2-二苯基苯并[1,3]二氧杂环戊烯；

4)5-(2-硝酰氧基乙基)-2,2-二苯基苯并[1,3]二氧杂环戊烯经过酸性水解制得4-(2-硝酰氧基乙基)-1,2-苯二酚；

当n＝3时，合成步骤如下：

1)3,4-二羟基苯丙醇经取代反应制得4-(3-氯丙基)-1,2-苯二酚；

2)4-(3-氯丙基)-1,2-苯二酚与二氯二苯甲烷反应制得5-(3-氯丙基)-2,2-二苯基苯并[1,3]二氧杂环戊烯；

3)5-(3-氯丙基)-2,2-二苯基苯并[1,3]二氧杂环戊烯与硝酸银发生亲核取代反应制得5-(3-硝酰氧基丙基)-2,2-二苯基苯并[1,3]二氧杂环戊烯；

4)5-(3-硝酰氧基丙基)-2,2-二苯基苯并[1,3]二氧杂环戊烯经过酸性水解制得4-(3-硝酰氧基丙基)-1,2-苯二酚；

当n＝4时，合成步骤如下：

1)3,4-二羟基苯丁醇经取代反应制得4-(4-氯丁基)-1,2-苯二酚；

2)4-(4-氯丁基)-1,2-苯二酚与二氯二苯甲烷反应制得5-(4-氯丁基)-2,2-二苯基苯并[1,3]二氧杂环戊烯；

3)5-(4-氯丁基)-2,2-二苯基苯并[1,3]二氧杂环戊烯与硝酸银发生亲核取代反应制得5-(4-硝酰氧基丁基)-2,2-二苯基苯并[1,3]二氧杂环戊烯；

4)5-(4-硝酰氧基丁基)-2,2-二苯基苯并[1,3]二氧杂环戊烯经过酸性水解制得4-(4-硝酰氧基丁基)-1,2-苯二酚；

当n＝5时，合成步骤如下：

1)3,4-二羟基苯戊醇经取代反应制得4-(5-氯戊基)-1,2-苯二酚；