[发明专利]一种基于1,3,4‑噁二唑的二硫醚类化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别是一种基于1,3,4-噁二唑的二硫醚类化合物及其制备方法。

恶性肿瘤是严重威胁人类健康的疾病之一，因此，寻找新的治疗手段和靶标日益受到人们的关注。硫氧还蛋白(thioredoxin,Trx)是一种普遍表达于各种生物组织器官的小分子多功能蛋白质。硫氧还蛋白(Trx)、硫氧还蛋白还原酶(thioredoxin reductase,TrxR)和烟酰腺嘌呤二核苷磷酸(NADPH)共同组成了Trx系统。研究显示，硫氧还蛋白(Trx)系统和肿瘤的关系非常密切，影响着肿瘤的发生、发展、增殖、分化的过程，甚至可以作为临床预后的一项指标。Trx已成为国际上肿瘤分子生物学研究中的一大热点，是一个极具临床意义的肿瘤治疗新靶点，参见：文献1)Arnér ESJ,Holmgren A.Eur.J.Biochem.,2000,267,6102；文献2)Kirkpatrick D,Kuperus M,Dowdeswell M,et al.Biochem.Pharmacol,1998,55,987；文献3)Tan Q,Li J,Yin HW,et al.Invest New Drugs,2010,28,205；文献4)Xing FX,Li SL,Ge XY,et al.Oral Oncol.,2008,44,963；文献5)Urig S,Becker K.Semin.Cancer Biol.,2006,16,452；文献6)He J,Li DD,Xiong K,et al.Bioorg.Med.Chem.,2012,20,3816。

在本领域的现有技术中，国际上进入临床研究的硫氧还蛋白系统的靶向抗癌药物只有三种：莫特沙芬钆、1-甲基丙基-2-咪唑基二硫醚和乙烷硒啉，参见：文献7)Li DD,Tao ZW.Tianjin Pharmacy,2014,26,64。加拿大Pharmacyclics Inc研发的莫特沙芬钆(Motexafin gadolinium),是一种具有卟啉环类似结构的抗癌药物，目前正在进行Ⅲ期临床研究；美国ProlX Pharmaceuticals公司研发的1-甲基丙基-2-咪唑基二硫醚(PX-12)，是一种具有二硫醚结构的抗癌药物，目前正在进行Ⅱ期临床研究；以及北京大学研究开发的乙烷硒啉(Ethaselen),是一种具有苯并异硒唑酮结构的抗癌药物，目前已完成Ⅰ期临床研究。其中，PX-12是二硫醚类抗癌化合物的代表分子，也是世界上第一个进入临床研究的二硫醚类抗癌化合物，参见：文献8)Ramanathan RK,Abbruzzese J,Dragovich T,et al.Cancer Chemother.Pharmacol.,2011,67,503；文献9)BakerAF,Adab KN,Raghunand N,et al.Invest New Drugs,2013,31,631。研究表明,PX-12中的二硫键是该药物分子 与硫氧还蛋白还原酶和硫氧还蛋白发生反应的关键活性区域，其可以导致硫氧还蛋白还原酶和硫氧还蛋白的活性下降而触发了其分子靶向性的抗癌作用，参见：文献10)You BR,Shin HR,ParkWH.Int.J.Oncol.,2014,44,301；文献11)Shin HR,You BR,Park WH.Oncol.Lett.,2013,6,1804。上述报道对通过结构改造寻求性能更好的二硫醚类抗癌药物具有重要的指导意义。