[发明专利]一种1‑苄基‑6‑甲氧羰甲基四氢异喹啉衍生物、制备方法及其抗血小板聚集的应用

说明书

技术领域

本发明属药物合成领域，涉及一种1-苄基-6-甲氧羰甲基四氢异喹啉衍生物、制备方法及其抗血小板聚集的应用，具体涉及一种1-取代苄基-N-烷基(酰基)-6-甲氧羰甲基-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物、制备方法及其抗血小板聚集的应用。

背景技术

常见的血栓性疾病包括下肢深静脉血栓、冠状动脉血栓和脑动脉血栓等，对人们的生活造成了严重的影响和困扰。抗血小板药是抗血栓药的重要组成部分，主要通过阻断与血栓形成相关的膜受体的信号传导或干扰细胞内信号通路来发挥作用。ADP是一个重要的血小板助动剂，通过血小板膜上的2个G-偶联蛋白受体P2Y1和P2Y12受体来诱导和加速血小板的活化。P2Y1和P2Y12受体对血小板的活化和聚合十分重要。此外研究已经表明P2Y12受体对ADP诱导血小板集聚具有重要作用，是一个抗血小板药物更为有效的治疗靶点。

氯吡格雷为第二代噻吩并吡啶类P2Y12受体拮抗剂，但作用不强、起效慢以及个体差异明显。Trenk D、Kristensen S D、Hochholzer W等研究氯吡格雷的体内代谢(反应式1)，发现被人体吸收的氯吡格雷有多于85％的部分被血浆中的羧酸酯酶水解成无活性的羧酸代谢物SR26334，只有小部分的药物被肝细胞色素酶P450系统氧化成2-氧代氯吡格雷。在第二步的肝细胞色素酶P450系统氧化中，只有接近50％的2-氧代氯吡格雷被代谢成开环的硫醇活性代谢物，而其他50％的2-氧代氯吡格雷同样被羧酸酯酶水解成无活性的羧酸代谢物。最后活性代谢物与血小板P2Y12受体通过二硫共价键不可逆地结合而发挥抗血小板 作用。而普拉格雷将氯吡格雷中的甲氧羰基用环丙羰基代替，同时对噻吩环进行修饰，这样既避免了羧酸酯酶将其水解成无活性代谢物，又减少了药物在肝脏中的代谢步骤(反应式2)，氯吡格雷作用不强、起效慢以及个体差异明显的根本原因也就显而易见了。由此，可以得出一个猜想：氯吡格雷结构中的酯基可能并非为活性必需基团，而与酮基所连接的基团大小有关，同时，活性代谢物中的羧酸可能为活性必需基团。

氯吡格雷的代谢过程

普拉格雷的代谢过程

甲基莲心碱为莲子心中提取的一种双苄基异喹啉类生物碱。研究发现其具有体外抗ADP诱导的血小板聚集作用，并能明显减少小鼠体内血小板对胶原的 粘附以及血小板血栓的形成；在肺栓塞模型试验中，甲基莲心碱能防止小鼠死于急性肺血栓。

华东理工大学高林东合成的6,7-二甲氧基-N-酰化苄基四氢异喹啉类化合物具有抗血小板聚集活性，其中化合物I_f活性为IC₅₀＝165μmol/L。在日本专利JP63174932A中也涉及1-苄基-1,2,3,4-四氢异喹啉的抗血小板聚集活性。目前研究较多的1-苄基四氢异喹啉结构中，异喹啉6,7位取代基多是H，MeO，PhCH₂O或6,7-OCH₂O，少有研究6位甲氧羰甲基取代。

本发明针对靶向P2Y12受体抗血小板药物研究现存的问题，借鉴现有药物氯吡格雷的代谢产物，运用计算机辅助药物设计的虚拟筛选手段，对已明确的具有抗ADP诱导的血小板聚集的天然活性单体甲基莲心碱进行结构改造，设计一类新型的1-苄基-6-甲氧羰甲基四氢异喹啉类化合物。

发明内容

本发明借鉴P2Y12受体拮抗剂氯吡格雷的代谢物，以药用植物中具有抗ADP诱导血小板聚集活性的甲基莲心碱为先导化合物，以P2Y12受体为靶标，借助计算机辅助药物设计，设计并合成了一类新型的1-苄基-6-甲氧羰甲基四氢异喹啉类化合物。本发明的目的是提供具有良好的抗血小板聚集活性的新型四氢异喹啉类化合物，具体涉及一种1-取代苄基-6-甲氧羰甲基-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物及其类似物。

本发明的技术方案：1-苄基-6-甲氧羰甲基四氢异喹啉衍生物，其为一种1-取代苄基-N-烷基(酰基)-6-甲氧羰甲基-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物，该衍生物是结构式如通式Ⅰ所示的化合物：

其中：R₁为氢、卤素、烷基、苯基、取代苯基、芳杂环、取代芳杂环、R₃-X-；